在尼古丁ACH受体上作为胆碱能配体的8-氮杂双环(3,2,1)辛-2-烯以及辛烷衍生物制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物，及其任意的对映体或任意的混合物，或其制药学上可接受的盐类；其中的……为单或双键；Ｒ为氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳烷基；且Ｒ＃＋［１］为（ａ），其中的Ｒ＃＋［２］为氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，氨基；或者为可被选自下列取代基一或多次取代的芳基：烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，ＣＦ＃－［３］，ＯＣＦ＃－［３］，ＣＮ，氨基，氨基酰基，硝基，芳基和单环５－６元杂芳基基团；可被选自下列取代基一或多次取代的单环５－６元杂芳基基团：烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，ＣＦ＃－［３］，ＯＣＦ＃－［３］，ＣＮ，氨基，硝基，芳基和单环５－６元杂芳基基团；或为由与苯环稠合或与另一个单环５－６元杂芳基稠合的单环５－６元杂芳基基团组成的双环杂芳基基团，它们均可被下列取代基一或多次取代：烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，ＣＦ＃－［３］，ＯＣＦ＃－［３］，ＣＮ，氨基，硝基，芳基和单环５－６元杂芳基基团。本发明专利技术化合可以用作尼古丁Ａｃｈ受体的配体。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的8-氮杂双环(3，2，1)辛-2-烯以及辛烷衍生物，它们是尼古丁样ACh受体的胆碱能配体。本专利技术化合物可以用于治疗涉及中枢神经系统胆碱能系统的症状或失调或疾病，疼痛，炎症疾病，由平滑肌收缩引起的疾病，并可作为化学物质滥用戒断时的辅助治疗。内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥作用；蕈毒样ACh受体以及尼古丁样ACh受体。基于已有的信息，在与记忆和识别有重要关系的大脑区域中，蕈毒样ACh受体从数量上比起尼古丁样ACh受体更占据多数，因此，许多将目标定在开发与记忆障碍治疗有关试剂的研究也都集中在进行蕈毒样ACh受体调节剂的合成上。然而，近来也出现了与尼古丁样ACh受体调节剂有关的开发研究。有几种疾病与胆碱能系统的变性有关，例如Alzheimer型的老年性痴呆，与酗酒有直接关系的器质性脑损伤疾病导致的血管性痴呆和识别损伤。的确，几种CNS失调可以归因于胆碱能缺损，多巴胺缺损，肾上腺能缺损或5-羟色胺缺损。Alzheimer’s疾病是以严重的胆碱能神经元的排空(例如释放乙酰胆碱的神经元)所引起的记忆和识别功能的深度丧失为特征的。随着Alzheimer’s疾病的发展，还可以观察到尼古丁样ACh受体在数量上的降低。一般认为，由于缺乏尼古丁样ACh受体的刺激，皮质上的神经元随着Alzheimer’s疾病的发展而死亡。可以预测，用尼古丁样ACh受体调节剂对患有Alzheimer’s的病人进行治疗将不仅改善病人的记忆功能，而且可以保持这些神经元存活。吸烟似乎可以保护个体的神经变性，并且作用于这些受体的化合物很可能具有神经保护作用。然而，胆碱能系统的变性不限于患病(如Alzheimer’s疾病)的个体，其也可见于健康的成年人和大鼠。因此，有人提出成年的动物和人类体内的记忆障碍涉及并与胆碱能系统部分相关。因此尼古丁受体调节剂可用于治疗Alzheimer’s疾病，记忆丧失，记忆障碍，AIDS-痴呆，老年性痴呆或神经变性失调。帕金森氏病显然涉及多巴胺能神经元的变性。所观察到的这类疾病的一个症状就是与多巴胺能神经元有关的尼古丁受体的丢失，其可能干扰多巴胺的释放过程。由于持续的给予尼古丁可以增加受体存在的数量，故给予尼古丁受体调节剂可以改善Parkinson氏病的症状。其它与多巴胺能系统缺损有关的症状或失调或疾病有药物成瘾，抑郁，肥胖和发作性睡病。Tourette’s综合症是一种涉及一系列神经病学和行为症状的神经精神失调。尽管病理生理学尚未搞清，但通常认为其与神经递质的缺损有关，并且在这类疾病的治疗中，尼古丁是有益的(Devor等人The Lancet，vol.8670 p.1046，1989)。精神分裂症是一种严重的精神疾病。在这类疾病的治疗中采用抑制精神化合物，在多巴胺能系统中，通常认为该化合物的作用是一种相互作用。有人认为在精神分裂症的治疗中，尼古丁是有效的(Merriam等人，Psychiatr annals，Vol.23，p.171-178，1993和Adler等人Biol.Psychiatry，Vol.32，p.607-616，1992)。据报道，在几个系统中，尼古丁对神经递质的释放有作用。有关给予尼古丁时神经元释放乙酰胆碱和多巴胺这方面已有报道(J.Neurochem vol.43，1593-1598，1984)，另外还有Hall等人的去甲肾上腺素释放(Biochem..Pharmacol vol.21，1829-1838，1972)，Hery等人的5-羟色胺释放(Arch..Int.Pharmacodyn.Ther.vol.296.p.91-97，1977)，以及Toth等人的谷氨酸释放(Neurochem Res.vol.17，p.265-271，1992)。5-羟色胺系统以及5-羟色胺能系统的功能障碍与下列疾病或症状或失调有关，例如焦虑，抑郁，进食失调，强迫观念与行为的失调，恐慌失调，化学物质滥用，酗酒，疼痛，记忆缺乏和焦虑，假性痴呆，Ganser’s综合症，偏头疼，贪食，肥胖，月经前综合症，后黄体期综合症，烟草滥用，创伤后综合症，社会恐惧症，慢性疲劳综合症，早泄，勃起困难，厌食，睡眠失调，孤独症，缄默症以及拔毛发癖。尼古丁可以改善注意力和作业行为。因此显示尼古丁受体调节剂性质的化合物在治疗学习能力缺乏、识别缺陷、注意力缺乏机能亢进失调和朗读困难方面很可能是有用的化合物。使用烟草尤其是吸烟被认为是一个严重有害于健康的问题。然而，与吸烟有关的尼古丁的戒断症状使得很难打破这一习惯。戒断症状包括愤怒，焦虑，注意力不集中，坐立不安，心率降低以及食欲增加和体重增加。尼古丁则表现出可以缓解这些戒断症状。来自成瘾物质(例如鸦片、苯并二氮杂，乙醇，烟草或尼古丁)的戒断症状通常是以焦虑和挫折为特征的创伤性经历。现已发现尼古丁可以有效地降低生气、易怒、挫折以及紧张的感觉，且并不引起通常的抑郁、瞌睡或镇静作用，并且与尼古丁具有相同特性的化合物很可能具有相同的作用。NSAID’s(非甾体抗炎药)一般用来治疗温和至中等程度的疼痛，而鸦片用于中等至严重的疼痛。鸦片具有某些众所周知的副作用，包括化学依赖性和滥用以及可能的对呼吸道和胃肠道系统的抑制作用。因此迫切需要找到一种麻醉化合物，其不存在上述副作用，并可以缓解急性、慢性或反复发作为特征的温和、中等以及严重的疼痛，还可以缓解偏头疼，手术后疼痛，幻肢疼痛。从毒蛙皮肤上分离出来的一种化合物，Epibatidine，是一种很强的麻醉药，比吗啡的效力强500倍，其麻醉效果不受纳络酮的影响，这是与鸦片受体具有可以忽略不计的亲合力的指征。Epibatidine是一个尼古丁胆碱能受体调节剂，因此，很可能具有这种受体调节特性的化合物也显示强的麻醉效果。已证明本专利技术化合物可以调节平滑肌的收缩，因此可以治疗或预防由平滑肌收缩引起的症状或失调或疾病，例如惊厥失调，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度。进一步地，已知尼古丁对食欲有作用，可以预测尼古丁受体调节剂在肥胖和进食失调治疗中可以用作食欲抑制剂。在肌肉，器官和中枢神经系统的功能中，胆碱能受体发挥着重要的作用。在胆碱能受体和其它神经递质(例如多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素)的受体的功能之间也有复合的相互作用。尼古丁受体调节剂化合物可以有效地预防或治疗如下症状或失调或疾病炎症，皮肤发炎，Chron’s疾病，肠道炎症疾病，溃疡性膀胱三角炎，腹泻，神经变性，外周神经病，肌萎缩性侧索硬化，伤害感受，内分泌失调，甲状腺毒症，嗜络细胞瘤，高血压，心率失常，躁狂，躁狂性抑郁，Huntington’s疾病，jetlag。本专利技术化合物是尼古丁受体调节剂，其可以加强尼古丁的药理学活性，并没有与尼古丁本身有关的副作用。另外，可以预期该化合物可以提高神经递质的分泌并抑制与神经递质的低活性有关的症状。EP122580描述了结构上与本专利技术化合物相近的同类物，其描述了作为二氢叶酸还原酶抑制剂的嘧啶衍生物，该化合物可以用于抗细菌感染和疟疾。GB2298647描述了桥状的哌啶化合物，其可以促进生长激素的释放。WO97/13770描述了单胺神经递质再摄取抑制剂。EP0498331描述了作为抗精神病制剂以及作为5-羟色胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物，其任意的对映体或它们的任意混合物，或它们的药用盐； ＊＊＊ １ 其中 ＊为单或双键； Ｒ为氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳烷基；且 Ｒ↑［１］为＊＊＊，其中的Ｒ↑［２］为氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，氨基；或者 可被选自下列取代基一或多次取代的芳基：烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＣＮ，氨基，氨基酰基，硝基，芳基和单环５－６元杂芳基基团； 可被选自下列取代基一或多次取代的单环５－６元杂芳基基团：烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＣＮ，氨基，硝基，芳基和单环５－６元杂芳基基团；或 由与苯环稠合或与另一个单环５－６元杂芳基稠合的单环５－６元杂芳基基团组成的双环杂芳基基团，其可被下列取代基一或多次取代：烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＣＮ，氨基，硝基，芳基和单环５－６元杂芳基基团； 条件是化合物不是： ３－（１，２）－苯并异＊唑－３基）－８－甲基－８－氮杂双环［３，２，１］辛烷盐酸盐单水合物； ３－（１，２）－苯并异＊唑－３基）－８－氮杂双环［３，２，１］辛烷盐酸盐单水合物； ３－（６－氟－１，２－苯并异＊唑－３基）－８－甲基－８－氮杂双环［３，２，１］辛烷盐酸盐； ３－（６－氟－１，２－苯并异＊唑－３基）－８－氮杂双环［３，２，１］辛烷盐酸盐； ３－（１Ｈ－吲哚－３基）－８－甲基－氮杂双环［３，２，１］辛烷； ３－（１Ｈ－吲哚－３基）－８－氮杂双环［３，２，１］辛烷； ３－（６－氟－１Ｈ－吲哚－３基）－８－甲基－８－氮杂双环［３，２，１］辛烷； ３－（６－氟－１Ｈ－吲哚－３基）－８－氮杂双环［３，２，１］辛烷； ３－［１，２－苯并异噻唑－３基］－８－甲基－氮杂双环［３，２，１］辛烷盐酸盐； ３－（１，２－苯并异噻唑－３基）－８－氮杂双环［３，２，１］辛烷； ８－甲基－３－（３，４－二氯苯基）－８－氮杂双环［３，２，１］辛－２－烯； ８－甲基－３－（４－氯苯基）－８－氮杂双环［３，２，１］辛－２－烯...

【技术特征摘要】
DK 1998-3-24 0408/98;DK 1998-4-16 0534/98;DK 1997-1.下式化合物，其任意的对映体或它们的任意混合物，或它们的药用盐；其中为单或双键；R为氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳烷基；且R1为，其中的R2为氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，氨基；或者可被选自下列取代基一或多次取代的芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基，氨基酰基，硝基，芳基和单环5-6元杂芳基基团；可被选自下列取代基一或多次取代的单环5-6元杂芳基基团烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基和单环5-6元杂芳基基团；或由与苯环稠合或与另一个单环5-6元杂芳基稠合的单环5-6元杂芳基基团组成的双环杂芳基基团，其可被下列取代基一或多次取代烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基和单环5-6元杂芳基基团；条件是化合物不是3-(1，2)-苯并异噁唑-3基)-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐单水合物；3-(1，2)-苯并异噁唑-3基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐单水合物；3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3基)-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐；3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐；3-(1H-吲哚-3基)-8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛烷；3-(1H-吲哚-3基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；3-(6-氟-1H-吲哚-3基)-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；3-(6-氟-1H-吲哚-3基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；3-[1，2-苯并异噻唑-3基]-8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐；3-(1，2-苯并异噻唑-3基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；8-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；8-甲基-3-(4-氯苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；8-甲基-3-苯基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；8-甲基-3-(4-甲基苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；8-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；8-甲基-3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；3-(4-氯苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；4-氯-2，6-二氨基-5-[8-(1-萘基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基]嘧啶；4-氯-2，6-二氨基-5-[8-(2-萘基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基]嘧啶；8-甲基-3-苯基-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；8-甲基-3-(2-甲基苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；8-甲基-3-(2-甲基苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；8-甲基-3-(1-甲基-吲哚-2基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；或8-甲基-3-(1-甲基-吲哚-2基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-2-烯；2.权利要求1中式I化合物，其中R为氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳烷基；且R1为，其中的R2为氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，氨基；或者可被选自下列取代基一或多次取代的芳基环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，OCF3，CN，氨基，氨基酰基，硝基，芳基和单环5-6元杂芳基基团；可被选自下列取代基一或多次取代的单环5-6元杂芳基基团烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，硝基，芳基和单环5-6元杂芳基基团；或由与苯环稠合或与另一个单环5-6元杂芳基稠合的带有一个杂原子的单环5-6元杂芳基基团组成的双环杂芳基基团，它们均可被下列取代基一或多次取代烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基和单环5-6元杂芳基基团；3.权利要求1中具式I的化合物，其中R为氢，甲基，乙基或苄基；R1为乙酰基，2-甲氧基苯基，2-萘基，3-乙酰氨基苯基，2-硒苯基，3-吡啶基，3-(6-甲氧基)吡啶基，3-(6-氯)吡啶基，2-噻唑基，3-噻吩基，2-噻吩基，2-(3-甲氧基甲基)噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-(3-溴)噻吩基，3-氯-噻吩-2-基，3-(3-呋喃)-2-噻吩，3-喹啉基，3-苯并呋喃基，2-苯并呋喃基，3-苯并噻吩基，2-苯并噻吩基，2-苯并噻唑基，2-噻吩并[3，2-b]噻吩基，噻吩并[2，3-b]噻吩基，2-(3-溴)苯并呋喃基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：D彼得斯，GM奥尔森，SF尼尔森，EO尼尔森，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]