新的不对称取代的羧酸衍生物、其制备方法以及其作为混合ET*/ET*受体拮抗剂的应用技术

Ｒ↑［６］－Ｑ－Ｗ－＊－＊－Ｏ－＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）羧酸衍生物，其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［６］、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ的定义同说明书所述。本发明专利技术新化合物适于治疗疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的羧酸衍生物、其制备方法以及应用。内皮肽是由21个氨基酸构成的肽，并且是由血管内皮合成和释放的。内皮肽以3种同种型-即ET-1、ET-2和ET-3存在。在本说明书中，“内皮肽”或“ET”表示一种或所有同种型的内皮肽。内皮肽是强有力的血管收缩剂，并且对血管紧张性有很强的作用。已知血管收缩是由于内皮肽与其受体结合所致(《自然》(Nature)，332，411-415，1988；《FEBS通讯》(FEBS Letters)，231，440-444，1988和《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem．Biophys．Res．Commun．)，154，868-875，1988)。内皮肽增多或异常释放引起周围、肾和脑血管的持久收缩，这种持久收缩可导致病症。如文献所报道的那样，内皮肽与多种病症有关。这些病症包括高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合症、脑血管痉挛、中风、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和哮喘(J．VascularMed．Biology 2，207(1990)，《美国医学会会刊》(J．Am．Med．Association)264，2868(1990)；《自然》(Nature)344，114(1990)；《新英格兰医学杂志》(N．Engl．J．Med．)322，205(1989)；《新英格兰医学杂志》(N．Engl．J．Med．)328，1732(1993)；《肾单位》(Nephron)66，373(1994)，《中风》(Stroke)25，904(1994)；《自然》(Nature)365，759(1993)；J．Mol．Cell．Cardiol．27，A234(1995)；《癌症研究》(Cancer Research)56，663(1996))。至少有2种内皮肽受体亚型-即ETA和ETB受体已经在文献中描述过(《自然》(Nature)348，732(1990))。因此，能抑制内皮肽与这两种受体结合的物质应该能拮抗内皮肽的生理作用，因而是有价值的药物。WO 95／26716描述了作为内皮肽受体拮抗剂的化合物XX。 与该文献相反，本专利技术的目的是提供所谓的混合内皮肽受体拮抗剂。混合内皮肽受体拮抗剂以大约相同的亲和力结合ETA和ETB受体。当亲合力之比ETA∶ETB大于0．05、优选大于0．1，并且小于20、优选小于10时，则可认为对这两种受体的亲和力大约相同。DE196364046．3描述了能以高度亲和力结合ETA受体和ETB受体的羧酸衍生物。这些化合物的一个特征是例如在β中心被两个苯环对称取代。现在我们已经发现，非常令人惊奇的是，可获得甚至在β中心具有不对称取代(例如甲基／苯基)的混合受体拮抗剂。本专利技术涉及式I羧酸衍生物 其中各取代基的定义如下R1代表四唑基或下式所示基团 R代表a)OR7基团，其中R7是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可接受有机铵离子例如C1-C4-烷基铵离子或铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、或CH2-苯基，其可被一个或多个下述基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基，其中这些基团可分别携带1-5个卤素原子；R7还可以是可携带1-5个卤素原子和／或1-3个下述基团的苯基硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)5元杂芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，所述杂芳基是通过氮原子被连接的，并且可携带1-2个卤素原子、或1-2个C1-C4-烷基或1-2个C1-C4-烷氧基；c)下式所述基团 其中k代表0、1或2，p代表1、2、3或4，且R8是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基，或苯基，其可被一个或多个例如1-3个下述基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)下式所示基团 其中R9是C1-C4-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C4-卤代烷基，所述这些基团可携带C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和／或如c)所述的苯基；任选被取代的苯基，尤其是如上所述被取代的苯基，e)下式所述基团 其中R13和R14可相同或不同，并具有下述定义氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、苄基或苯基，其可携带1-5个卤素原子和／或1-3个下述基团硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，或者R13和R14一起形成闭合成环的C4-C7-亚烷基链，所述亚烷基链可被C1-C4-烷基取代，并且其中一个亚烷基可被氧、硫或氮替代，所述亚烷基链有例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)2-O-(CH)2-、-(CH2)7-、-CH2-S-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-N-(CH2)2-；R2代表氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者CR2如下所述与CR10连接以形成5元或6元环；X代表氮或次甲基；Y代表氮或次甲基；Z代表氮或CR10，其中R10是氢、卤素、羟基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可被1个或2个C1-C4-烷基取代的5元或6元亚烷基或亚烯基环，其中所述环中的一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)替代；环单元X、Y或Z中至少有一个是氮；R3代表氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷硫基，或者CR3如上所述与CR10连接形成5元或6元环；R4代表可被一个或多个下述基团取代的C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或烷基羰基；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基，其中所述基团通过直接的键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、氧原子、硫原子、SO2、NH或N-烷基与R5相连；R5代表分别可被一个或多个下述基团取代的苯基或萘基卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ羧酸衍生物、其生理可接受盐、以及其对映异构纯和非对映异构纯的形式，＊＊＊ Ⅰ其中各取代基的定义如下：Ｒ↑［１］代表四唑基或下式所示基团＊＊＊Ｒ代表ａ）ＯＲ↑［７］基团，其中Ｒ↑［７］是氢、碱金属阳离子、碱土金 属阳离子、或生理可接受有机铵离子；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、或ＣＨ↓［２］－苯基，其任选被取代，任选被取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－炔基，任选被取代的苯基； ｂ）通过氮原子连接的５元杂芳基；ｃ）下式所述基团－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊－Ｒ↑［８］其中ｋ代表０、１或２，ｐ代表１、２、３或４，且Ｒ↑［８］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－炔基或任选被取代的苯基；ｄ）下式所示基团＊＊＊其中Ｒ↑［９］是：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］ －环烷基，所述这些基团可携带Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷硫基和／或苯基；任选被取代的苯基；ｅ）下式所述基团＊＊＊其中Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］可相同或不同，并具有下述定义：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［８］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－炔基、苄基或苯基，其任选被取代；或者Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］一起形成闭合成环、任选被取代的且可包含氮原子的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］－ 亚烷基链；Ｒ↑［２］代表氢、羟基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）↓［２］、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－炔基、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基、或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷硫基，或者ＣＲ↑［２］如下所述与ＣＲ↑［１０］连接以形成５元或６元环；Ｘ代表氮或次甲基；Ｙ代表氮或次甲基； Ｚ代表氮或ＣＲ↑［１０］，其中Ｒ↑［１０］是氢、卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，或...

【技术特征摘要】
DE 1998-3-4 19809144.31．式Ⅰ羧酸衍生物、其生理可接受盐、以及其对映异构纯和非对映异构纯的形式， 其中各取代基的定义如下R1代表四唑基或下式所示基团 R代表a)OR7基团，其中R7是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、或生理可接受有机铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、或CH2-苯基，其任选被取代，任选被取代的C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基，任选被取代的苯基；b)通过氮原子连接的5元杂芳基；c)下式所述基团 其中k代表0、1或2，p代表1、2、3或4，且R8是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基或任选被取代的苯基；d)下式所示基团 其中R9是C1-C4-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基，所述这些基团可携带C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和／或苯基；任选被取代的苯基；e)下式所述基团 其中R13和R14可相同或不同，并具有下述定义氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、苄基或苯基，其任选被取代；或者R13和R14一起形成闭合成环、任选被取代的且可包含氮原子的C4-C7-亚烷基链；R2代表氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、或C1-C4-烷硫基，或者CR2如下所述与CR10连接以形成5元或6元环；X代表氮或次甲基；Y代表氮或次甲基；Z代表氮或CR10，其中R10是氢、卤素、羟基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可任选被取代的5元或6元亚烷基或亚烯基环，其中所述环中的一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)替代；R3代表氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基，或者CR3如上所述与CR10连接形成5元或6元环；R4代表任选被取代的C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基；R5代表任选被取代的苯基或萘基；或通过直接的键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、氧原子、硫原子、SO2、NH或N-烷基在邻位与R4相连的苯基或萘基；任选被取代的C3-C8-环烷基；R6代表任选被取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：W安贝格，R扬森，D克林格，H里切尔斯，S赫尔根勒德，M拉沙克，L翁格尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]