丁炔二醇衍生物制造技术

本发明专利技术是有关新颖的具有结构式（Ｉ）的丁炔二醇衍生物以及它们作为活性成分在制备药物复合制剂中的应用。本发明专利技术还涉及到该化合物的合成工艺及包含一种或多种具有结构式（Ｉ）的化合物的药物复合制剂，尤其是它们作为抗内雌酮素受体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是有关新颖的具有结构式(I)的丁炔二醇衍生物以及它们作为活性成分在制备药物复合制剂中的应用。本专利技术还涉及到该化合物的合成工艺及包含一种或多种具有结构式(I)的化合物的药物复合制剂，尤其是它们作为抗内雌酮素受体的应用。内雌酮(ET-1、ET-2、ET-3)是由21-氨基酸肽生成的，在几乎所有的组织中都具有活(Yanagisawa M et al.Nature(1998)322411)。内雌酮是潜在的血管收缩剂和心的、肾的、内分泌和免疫功能等的重要介体。(McMillen MA et al.J Am CollSurg(1995)180621)。它们参与支气管收缩、调节神经传递素的分泌、炎症细胞的活化、纤维化、细胞增殖和细胞分化(Rubanyi GM et al.Pharmcol Rev(1994)46328)。两种内雌酮受体已经在哺乳动物中进行无性繁殖和表征(ETA、ETB)(Arail H etal.Nature(1990)348730；Sakurai T et al.Nature(1990)348732)。ETA受体以对ET-1和ET-2比对ET-3表现出更高的亲和性为特征。在血管光滑肌肉细胞中及调节血管收缩和增殖反应中表现特别显著(Ohlstein EH et al.Drug Dev Res(1993)29108)。相反，ETB受体对第3雌酮同肽和对线性雌酮、四-丙酸雌酮、sarafotoxin S6C具有同样的亲和性(Ogawa Y et al.BBRC(1991)178248)。这种受体位于血管内皮和光滑肌肉中，尤其大量分布在肺和脑中。由内雌酮分泌的ETB受体可以调节暂时的血管扩张，响应ET-1和ET-3通过释放一氧化碳和/或环前列腺素，然而由光滑肌肉细胞分泌的ETB受体执行血管收缩任务(Sumner MJ et al.Brit JPharmacol(1992)107858)。ETA和ETB受体在结构上非常相似，它们属于G-蛋白质与受体结合的超科。ET-1的药理角色是基于在各种疾病状态下它对血浆和组织水平的提高，如高血压、败血症、动脉粥样硬化、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾衰竭、偏头痛、哮喘等。因此，抗内雌酮受体素作为有潜力的制剂已经被深入研究。抗内雌酮受体素在各种疾病中已经表现出潜在的和/或临床的功效，如脑痉挛引起的视网膜出血、心力衰竭、肺部及系统高血压、神经炎、肾衰竭、心肌衰竭等。目前，市场上还没有抗雌酮素受体素销售，有几例在临床上使用。然而，这些分子拥有许多缺点，如合成复杂、低溶解性、高分子量、不良药物性精神病等安全性问题(如活性酶增加)。此外，不同的ETA/ETB受体阻塞对临床的贡献还不清楚。因此，合适的物理化学性和药理学性，以及对给定临床表现对每种抗体的选择性是强制的。我们发现了一种新型丁炔二醇衍生物(其结构如下)，发现它们能符合上述丁炔二醇衍生物特定条件。具有化学式I的化合物对内雌酮受体的抑制活性可以通过以下描述的测试过程来进行演示。为了评价具有化学式I的化合物的潜在功效，采用如下测试1)禁止携带有人类ET受体的CHO细胞膜与内雌酮结合对于竞争键合研究，利用表现人类再结合ETA或ETB受体的CHO细胞膜。从再结合CHO细胞准备微神经膜，键合化验同以前的描述(Breu V.，et al.FEBS Lett1993；334210)。化验在200微升50mM Trid/HCL PH为7.4的缓冲液中(包括25mM Mncl2(二氯化锰)，1mM EDTA(乙二胺四醋酸)和0.5％(w/v)BSA)在聚丙烯微量滴定盘内进行。将含0.5微克蛋白质的膜在20℃和8PMET-1(4000cpm)的条件下保温2小时，增加未标明抗体的浓度。分别在不含ET-1和ET-1为100nM情况下检测了键合的最大值和最小值。2个小时后，在含有GF/C滤膜的过滤盘中，对微神经膜进行过滤(过滤盘从瑞士苏黎世的Canberra Packard公司进口)。对每一试样，加入50微升的闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)(瑞士苏黎世的Canberra Packard公司的microscint20)和过滤盘在微盘计数器中计数(TopCount，瑞士苏黎世的CanberraPackard公司)。将所有的测试化合物溶解、稀释和加入DMSO中。化验在2.5％DMSO存在下进行，没有发现它显著影响键合效果。IC50作为抗体浓度被计算，此抗体抑制与ET-1有特定键合的50％。作为参考化合物，以下IC50值被发现ETA细胞对ET-1，IC50值为0.075nM(n＝8)，对ET-3，IC50值为118nM(n＝8)；ETB细胞对ET-1，IC50值为0.067nM(n＝8)，对ET-3，IC50值为0.092nM(n＝3)。获得具有化学式I的化合物的IC50值如表I所示。表1 2)抑制由内雌酮引发的鼠动脉环形试样(ETA受体)收缩和鼠气管环形试样(ETB受体)收缩抗内雌酮素的潜在抑制功能的评价是通过它们抑制由内雌酮-1引发的鼠动脉环形试样(ETA受体)收缩和由sarafotoxin S6c引发的鼠气管环形试样(ETB受体)收缩来进行的。对Wistar成鼠实施麻醉、放血处理。胸部大动脉或气管被切除、解剖和切成3-5毫米的环形试样。通过轻轻摩擦内表面以除去内皮/上皮细胞。将每一个环形试样分别悬挂在充满Kerbs-Hemseleit溶液的10ml有机器皿中，放置在37℃和95％氧气5％二氧化碳的气氛中。Kerbs-Hemseleit溶液的组成如下(以mM计)NaCl115，KCl4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖10。环形试样与力传感器相联，等容积应力被记录下来(EMKA Technologies SA，Paris，France)。环形试样被拉伸到3克静止张力(对大动脉)或2克静止张力(对气管)。试样在测试化合物或其载体中培育10分钟后ET-1(对大动脉)试剂或sarafotoxin S6c(对气管)试剂被依次加入。测试化合物的潜在抑制功能通过计算浓度率来进行评价。如由不同测试化合物浓度引起的EC50的变化。EC50是表示达到最大收缩的50％所需要的内雌酮的浓度，pA2是抗内雌酮素浓度的负对数(它导致EC50值移动了两个数量级)。获得具有化学式I的化合物的pA2值如表2所示。表2 由于所描述的化合物具有抑制内雌酮键合的能力，所以它们可以由于治疗由于内雌酮引起的血管收缩、增殖或发炎等相关疾病。如高血压、冠心病、心力不足、肾和心肌供血不足、肾衰竭、脑部供血不足、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺(Raynaud)综合症、门静脉高血压和肺部高血压等。它们还可以由于治疗动脉硬化症，用于预防血管重建术后的再狭窄、发炎、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、隆起功能障碍、听力丧失、青光盲、慢性支气管炎、败血症、休克、镰状细胞贫血症、血管球、肾痛、青光眼等，治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术并发症、器官移植后的并发症、环状袍子处理并发症以及其它现在还未知的与内雌酮有关的疾病。该化合物可以口服、注射、灌肠等方式使用，例如静脉、肌肉、皮下、胸内或皮肤使用或本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式为通式Ⅰ的化合物。＊＊＊ 通式Ⅰ这里：Ｒ↑［１］代表苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基－低碳烷基 、羟基－低链烯基、羟基－低碳炔基、低烷氧基－低碳烷基、低烷氧基－低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基－环烷基单、双或三取代苯基；杂环基；含有一个或两个Ｎ、Ｓ或Ｏ原子（可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基、羟基－低碳烷基、卤素、三氟甲基单或双取代）的五元杂芳环；２－吡啶基；５－取代基－用低碳烷基、低烷氧基取代的２－吡啶基；苯基；用苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成一个五或六元环、羟基－低碳烷基、羟基－低链烯基、羟基－低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基－环烷基，单、双或三取代苯基；含有一个或两个Ｎ、Ｓ、Ｏ原子的五元杂芳环；芳香基；杂环芳香基；Ｒ↑［２］代表羟基；低碳烷基；三氟甲基；苯基、卤素、羟基、低碳烷 基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基－低碳烷基、羟基－低链烯基、羟基－低碳炔基、低烷氧基－低碳烷基、低烷氧基－低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基－环烷基单、双或三取代苯基；杂环基；含有一个或两个Ｎ、Ｓ或Ｏ原子（可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基单或双取代）的五元杂芳环；苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基－低碳烷基、羟基－低链烯基、羟基－低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基－环烷基单、双或三取代苯基；２－嘧啶基；低碳烷基、低烷氧基、羟基－低碳烷基、卤素、三氟甲基、含有一个或两个Ｎ、Ｓ、Ｏ原子的五元芳杂环；芳香基；杂芳基；杂环基；化学式为－Ｃ（Ａ）－Ｂ－Ｒ↑［ａ］的一族官能团这里：Ａ代表Ｏ或Ｓ；Ｂ代表ＮＨ或键；Ｒ↑［ａ］代表低碳烷基；环烷基；三氟甲基；苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、 低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基－低碳烷基、羟基－低...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：马丁博利，克里斯托夫博斯，马丁内克洛泽尔，瓦尔特菲施利，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]