新的α-羟基酸衍生物、其制备及其用途制造技术

Ｒ↑［６］－＊－＊－Ｏ－＊ 本发明专利技术涉及下式的羧酸衍生物，这些化合物的制备及其作为药物的用途，其中基团的定义与说明书中相同。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的α-羟基酸衍生物、其制备及其用途。内皮肽是由21个氨基酸组成的肽，由血管内皮合成并释放。内皮肽有3种异构形式ET-1、ET-2和ET-3。“内皮肽”或“ET”在下文中表示内皮肽的一种或所有异构形式。内皮肽是强血管收缩剂并对血管紧张性起极大作用。已知这种血管收缩作用是内皮肽与其受体结合引起的(Nature,332,411-415,1988；FEBS Letters,231,440-444,1988及Biochem.Biophys.Res.Commun.,154,868-875,1988)。内皮肽的释放增加或异常引起外周、肾和脑血管的持续收缩，这样会导致疾病的发生。如文献报道，许多疾病与内皮肽有关。这些疾病包括高血压、心肌梗塞、心力衰竭、肾衰竭、肺高血压、雷诺综合征、脑血管痉挛、动脉硬化、休克、良性前列腺肥大和哮喘(Japan J.Hypertension 12,79(1989),J.Vascular Med.Biology 2,207(1990),J.Am.Med.Association 264,2868(1990),Nature 344,114(1990),N.Engl.J.Med.322,205(1989),N.Engl.J.Med.328,1732(1993),Nephton,66,373(1994),Stroke 25,904(1994),Nature 365,759(1993),J.Mol.Cell.Cardist.27,A234(1995),CancerResearch 56,663(1996))。具有式A的化合物见于欧洲专利申请(申请号P 4436851.8，第32页，化合物Ⅰ-28)。但是，此化合物不能通过此专利申请中提及的制备方法制备。 欧洲专利0347811 B1描述了具有除草活性的物质的式B的化合物，其中R3可以是，例如，苯基，而R2和R4可以是氢原子或C1-C4烷基。 本专利技术涉及式Ⅰ的α-羟基酸衍生物 其中R是甲酰基、四唑基，腈基，COOH或可水解为COOH的基团。R是，例如，基团 其中R1定义如下a)氢原子；b)琥珀酰亚氨氧基(succinylimidoxy)；c)5元芳杂环系统，如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它通过氮原子连接并可带有一个或两个卤原子或者一个或两个C1-C4烷基，或者一个或两个C1-C4烷氧基；d)R1还可以是基团 其中k可以是0、1和2,p可以是1、2、3和4，而R9为C1-C4烷基，C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或无取代或被取代的苯基，该苯基可以被一个或多个，例如一个至三个，如下取代基取代卤原子、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、巯基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基；e)R1还可以是基团OR10，其中R10是氢，碱金属如锂、钠、钾的阳离子，或碱土金属如钙、镁和钡的阳离子，以及生理上可耐受的烷基铵离子或铵离子；C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，C1-C8烷基，特别是C1-C4烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；CH2-苯基，该苯基可被一个或多个如下取代基取代卤原子、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基；C3-C6链烯基或C3-C6链炔基，该基团又可带有一至五个卤原子；R10还可以是苯基，该苯基可带有一至五个卤原子和/或一至三个下列基团硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基；5元芳杂环系统，它通过氮原子连接并含有一至三个氮原子，该环可带有一个或两个卤原子和/或一个或两个下列基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基。特别值得一提的有1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3,5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-1,2,4-三唑-1-基、5-甲基-1,2,4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3,4-二氯咪唑-1-基；f)R1还可以是基团 其中R11是C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C3-C8环烷基，这些基团可带有C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或苯基；苯基，该苯基无取代或被取代，具体如上所述；g)R1为基团 其中R12与R11的含义相同；h)R1还可以是 其中R13和R14相同或不同，并定义如下氢原子、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C3-C7链烯基、C3-C7链炔基、苄基、苯基，这些基团可无取代或被取代，如上所述；或者，R13和R14一起形成C4-C7链烯基链，该链闭合成环，它无取代或被如C1-C4烷基取代，并可含有杂原子，如氧原子、氮原子或卤原子，例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-。其它取代基定义如下W为氮原子或C-NO2，此外当取代基R2、R3、R15和/或R16中的一个或多个为硝基时，或当X和/或Y为氮原子时，W可以是CH基团；R2是氢原子、卤原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、巯基、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基、氰基、苯基，该苯基任选地被一至三个如下取代基取代卤原子、羟基、氨基、单或二C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、巯基或C1-C3烷硫基、羧基、C1-C3烷基羧基；或者R2是五或六元芳杂环系统，该杂环含一至三个氮原子和/或一个硫原子或氧原子，该环可带有一至三个上述取代基；R2还可以与邻位碳原子和X形成5或6元亚烷基(本文中“亚烷基”指alkylene和alkylidene)环，该环中的一个或两个碳原子可被杂原子如氮原子、硫原子或氧原子代替，且该环可被下列基团取代一至三次卤原子、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基；X是氮原子或CR15，其中R15是氢原子、硝基、C1-C5烷基或C2-C5链烯基，它们可任选地被羟基、羧基或苯基取代一次至两次，其中苯基又可被C1-C3烷基、羟基或羧基取代；C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、羟基、巯基、硝基、氨基、 C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基或羧基；CR15还可能连接与R2形成上述5或6元环，或CR15可与R3及其邻位碳原子形成5或6元亚烷基环，该环中的一个或两个碳原子可被氮原子、硫原子或氧原子代替，且该5或6元环可任选地被下列基团取代一至三次卤原子、硝基、氰基、羟基、巯本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的α－羟基酸衍生物Ｒ↑［６］＊Ｈ－Ｏ－＊ Ⅰ其中Ｒ是基团：＊－Ｒ↑［１］其中Ｒ↑［１］定义如下：ａ）氢原子；ｂ）琥珀酰亚氨氧基（ｓｕｃｃｉｎｙｌｉｍｉｄｏｘｙ）；ｃ）５元芳杂环系统，如吡咯基、吡唑基、咪唑基和 三唑基，它们通过氮原子连接并可带有一个或两个卤原子或者一个或两个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或者一个或两个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；ｄ）基团－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊－Ｒ↑［９］其中ｋ可以是０、１和２，ｐ可以是１、２、 ３和４，而Ｒ↑［９］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链炔基或无取代或被取代的苯基，该苯基可以被一个或多个如下取代基取代：卤原子、硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、巯基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基；ｅ）Ｒ↑［１］还可以是基团ＯＲ↑［１０］，其中Ｒ↑［ １０］是：氢，碱金属如锂、钠、钾的阳离子，或碱土金属如钙、镁和钡的阳离子，以及生理上可耐受的烷基铵离子或铵离子；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ＣＨ↓［２］－苯基，该苯基可被一个或多个如下取代基取代 ：卤原子、硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基；Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［６］链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链炔基，该基团又可带有一至五个卤原子；Ｒ↑［１０］还可以是苯基，该苯基可带有一至五个卤原子和／或一至三个下列基团：硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、羟基、Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基；５元芳杂环系统，它通过氮原子连接并含有一至三个氮原子，该环可带有一个或两个卤原子和／或一个或两个下列 基团：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D克林格，W阿姆伯格，E鲍曼，A克林，H里赫尔斯，L翁格，M拉沙克，S赫尔根勒德，S舒尔特，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]