式Ⅰ羧酸衍生物及其生理上可耐受的盐和对映异构纯或非对映异构纯形式 Ｒ↑［６］－Ｑ－Ｗ－＊－＊Ｈ－Ｏ－＊ Ⅰ 其中Ｒ↑［１］为四唑或基团 ＊－Ｒ 其中Ｒ具有下列含义： ａ）．基团ＯＲ↑［７］，其中Ｒ↑［７］为： 氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子或生理上可耐受的有机铵离子； Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基， 未取代或取代的ＣＨ↓［２］－苯基， 未取代或取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链炔基，或 未取代或取代的苯基， ｂ）．通过氮原子连接的５－元杂芳环系统， ｃ）．基团 －Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊－Ｒ↑［８］ 其中ｋ为０、１和２，ｐ为１、２、３和４，并且Ｒ↑［８］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链炔基或未取代或取代的苯基， ｄ）．基团 －ＮＨ－＊－Ｒ↑［９］ 其中Ｒ↑［９］为： Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基，这些基团可携带Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷硫基和／或苯基； 未取代或取代的苯基， ｅ）．基团 ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］可以是相同的或不同的并且具有下列含义： 氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－链炔基、苄基、未取代或取代的苯基， 或者Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］一起形成闭合后成环的、未取代或取代的并且可以含一个杂原子的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］－亚烷基， Ｒ↑［２］为氢、羟基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）↓［２］、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－链炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷硫基，或者如下所述ＣＲ↑［２］连接到ＣＲ↑［１０］上得到５－或６－元环； Ｘ为氮或次甲基， Ｙ为氮或次甲基， Ｚ为氮或ＣＲ↑［１０］，其中Ｒ↑［１０］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，或者ＣＲ↑［１０］与ＣＲ↑［２］或ＣＲ↑［３］一起形成可任选被取代的５－或６－元亚烷基或亚烯基环，并且其中各基团的一个或多…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的羧酸衍生物、其制剂和应用。内皮素是由21个氨基酸组成的肽并且由血管内皮合成和释放。内皮素存在三种异构体ET-1、ET-2和ET-3。下文的“内皮素”或“ET”是指一个或所有形式的内皮素。内皮素是有效的血管收缩药并且对血管的紧张性具有重大的作用。已知，血管收缩是由内皮素与其受体结合引起的(Nature,332,1988,411-415；FEBS Letters,231,1988,440-444 and Biochem.Biophys.Res.Commun.,154,1988,868-875)。内皮素增加或异常释放引起外周、肾和脑血管的持续收缩，这可能导致疾病。如文献中报道，在许多疾病中涉及内皮素。这些疾病包括高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合征、脑血管痉挛、中风、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和哮喘(J.Vascular Med.Biology2,(1990)207,J.Am.Med.Association 264,(1990)2868,Nature 344(1990)114,N.Engl.J.Med.322,(1989)205,N.Engl.J.Med.328,(1993)1732,Nephron 66,(1994)373,Stroke 25,(1994)904,Nature 365,(1993)759,J.Mol.Cell.Cardiol.27,(1995)A234；Cancer Research 56,(1996)663)。至少两种内皮素受体亚型ETA和ETB受体在文献中描述(Nature 348.(1990)730,Nature 348,(1990)732)。因此，抑制内皮素与两种受体结合的物质应该拮抗内皮素的生理学作用并因此是有价值的药物。WO96/11914中描述了羧酸衍生物，然而，它与ETA受体结合的亲和力高，与ETB受体结合的亲和力低得多(称作ETA-特异性拮抗剂)。ETA-特异性拮抗剂是指那些与ETA受体的亲和力至少比它们与ETB受体的亲和力高20倍的拮抗剂。本专利技术的目的是提供那些具有与ETA和ETB受体大致相同的结合亲和力的内皮素受体拮抗剂(称作混合拮抗剂)。大致相同的受体亲和力是指ETA∶ETB亲和力比大于0.1并小于20，优选小于10。我们发现，通过式Ⅰ的羧酸衍生物实现了本专利技术的目的 其中R1为四唑或基团 其中R具有下列含义a)．基团OR7，其中R7为氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子、生理上可耐受的有机铵离子如C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8环烷基、C1-C8烷基、可以由一个或多个下列基团取代的CH2-苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C6-链烯基或C3-C6-链炔基，这些基团本身又可以携带1-5个卤原子；此外，R7还可以是携带1-5个卤原子和/或1-3个下列基团的苯基硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)．通过氮原子连接的5-元杂芳环系统如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它们可以携带1-2卤原子或1-2个C1-C4-烷基或1-2个C1-C4-烷氧基；c)．基团 其中k为0、1和2，p为1、2、3和4，并且R8为C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基或由一个或多个例如1-3个下列基团取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)．基团 其中R9为C1-C4-烷基、C3-C-6链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C8-环烷基、C1-C4-卤代烷基，这些基团可能携带C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或c)中所述的苯基；尤其是上述未取代或取代的苯基，e)．此外，R1可为 其中R13和R14可以是相同的或不同的并且具有下列含义氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-链炔基、苄基、苯基，其可以携带1-5个卤原子和/或1-3个下列基团硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；或者R13和R14一起形成闭合后成环并且可由C1-C4-烷基取代的C4-C7-亚烷基，其中，亚烷基可由氧、硫或氮置换，如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)7-、-CH2-S-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-N-(CH2)2-；R2为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者如下所述CR2连接到CR10上得到5-或6-元环。X为氮或次甲基。Y为氮或次甲基。Z为氮或CR10，其中R10为氢或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可由一个或两个C1-C4-烷基取代的5-或6-元亚烷基或亚烯基环，其中每个基团的一个或多个亚甲基可由氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)2置换。至少一个环原子X、Y或Z为氮R3为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基或C1-C4-烷硫基，或者如上所述，CR3连接到CR10上得到5-或6-元环。R4和R5(它们可以是相同的或不同的)为可由一个或多个下列基团取代的苯基或萘基卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C1-C4-羟基烷基、C2-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者可由下列基团取代一次或多次，例如1-3次的苯基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者在邻位由直接的键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、氧、硫原子、SO2、NH或N-烷基连接在一起的苯基或萘基。C3-C8-环烷基。R6为C3-C8-环烷基，这些基团可由下列基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C3-C6-链烯基氧基、C3-C6-链炔基氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C8本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式Ⅰ羧酸衍生物及其生理上可耐受的盐和对映异构纯或非对映异构纯形式其中R1为四唑或基团其中R具有下列含义a)．基团OR7，其中R7为氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子或生理上可耐受的有机铵离子；C3-C8环烷基、C1-C8烷基，未取代或取代的CH2-苯基，未取代或取代的C3-C6-链烯基或C3-C6-链炔基，或未取代或取代的苯基，b)．通过氮原子连接的5-元杂芳环系统，c)．基团其中k为0、1和2，p为1、2、3和4，并且R8为C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基或未取代或取代的苯基，d)．基团其中R9为C1-C4-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可携带C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；未取代或取代的苯基，e)．基团其中R13和R14可以是相同的或不同的并且具有下列含义氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-链炔基、苄基、未取代或取代的苯基，或者R13和R14一起形成闭合后成环的、未取代或取代的并且可以含一个杂原子的C4-C7-亚烷基，R2为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者如下所述CR2连接到CR10上得到5-或6-元环；X为氮或次甲基，Y为氮或次甲基，Z为氮或CR10，其中R10为氢或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可任选被取代的5-或6-元亚烷基或亚烯基环，并且其中各基团的一个或多个亚甲基可由氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)2置换；R3为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·安贝格，R·杨森，A·克林，D·克林格，H·里赫尔斯，S·赫尔根勒德，M·拉沙克，L·翁格，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：
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