取代的6-苄基-4-氧代嘧啶,其制备方法以及含该化合物的药物组合物技术

本发明专利技术涉及新的通式（Ａ）的取代的６－苄基－４－氧代嘧啶。这些化合物或其药物可接受的盐能抑制由人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）编码的反转录酶，并发现了它们在预防和治疗ＨＩＶ感染和治疗所产生的艾滋病（ＡＩＤＳ）中的应用。还提供了含有该化合物的药物组合物以及使用本发明专利技术化合物和其它药剂治疗艾滋病和ＨＩＶ病毒感染的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及能抑制由人类免疫缺陷病毒(HIV)编码的反转录酶的化合物或其药物可接受的盐，其在预防HIV感染、治疗HIV感染和治疗所产生的艾滋病(AIDS)中是有价值的化合物。还涉及含有该化合物的药物组合物以及使用本专利技术化合物和其它药剂治疗HIV艾滋病干燥病毒感染的方法。目前可获得的用于治疗艾滋病的药物分为二类预防靶细胞感染的药物[核苷反转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIs)]，和预防从感染病毒产生的HIV-1感染细胞的药物(蛋白酶抑制剂)。用抗后病毒剂的单向疗法已经显示其有限疗效，很可能是因为，例如，下列现象的互相影响高的病毒负载量和HIV增殖速率，病毒复制的非完全抑制和抗药突变体的出现。为此，为了更有效地治疗艾滋病，已经提出了使用二种或多种药物的复合疗法。HIV复制的长时间有效抑制已经用包括反转录酶和蛋白酶抑制剂的养生法所实现，虽然在停止治疗时viraemia又快速再现。在为获得更好结果的尝试中，现在的研究工作集中在开发新的目标和提高“老”药物的活性。在后者中，NNRTs可能赋予更好的药物动力学轮廓，临床抑制有关突变体的能力和，如果可能的话，将HIV增殖减到最少是正在追求的目标。本专利技术的化合物为二氢-烷氧基-苄基-氧代嘧啶(DABOs)，它能有效抑制对准没有生物活化的反转录酶的HIV增殖。专利技术简述公开了如本说明书所定义的通式A的新化合物 这些化合物可用于抑制HIV反转录酶，防治HIV感染，治疗HIV感染和治疗艾滋病，可以是化合物，药物可接受的盐(如果合适的话)，药物组合物配合剂，结合或不结合其它的抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗。还公开了治疗艾滋病的方法，防治HIV感染的方法，和治疗HIV感染的方法。专利技术详述和优选的具体实施方式本专利技术涉及下述通式A的化合物，其结合，或其药物可接受的盐，用于抑制HIV反转录酶，防治或治疗HIV感染和治疗由此产生的获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)。本专利技术的化合物包括具有结构式A的那些化合物 其中X为-O,-CH2,-CHK(其中K为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基)，-S,-NK(其中K为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基)，-芳基，-芳烷基；R为-H,-C1-4烷基(含有一个或多个杂原子如O、S、N),-C3-6环烷基(含有一个或多个杂原子如O、S、N)，-芳基，-芳烷基，杂环；Y为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基；Z为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基；R1为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；R2为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；R3为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；R4为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；R5为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；-其药物可接受的盐或可溶的衍生物；-其衍生物的制备方法；-防治HIV感染的方法，或治疗HIV感染的方法，或治疗艾滋病的方法，包括给哺乳动物服用有效量的所要求的化合物；-用于抑制HIV反转录酶的药物组合物，含有有效量的所要求的化合物和药物可接受的载体；-用于防治或治疗HIV感染或治疗艾滋病的药物组合物，含有有效量的所要求的化合物和药物可接受的载体；本专利技术的最优选的化合物是表1中的那些化合物。本专利技术的化合物具有不对称中心，并以消旋体、外消旋混合物、单独的非对映异构体、或对映异构体的形式出现，所有这些异构体形式都包括在本专利技术中。当在本专利技术的任何构成物或通式A中的任何变化发生多次时，每一变化的定义独立于任何其它变化的定义。而且，取代基和/或变化的结合只在这种结合的结果能产生稳定的化合物的情况下才是可允许的。除非另有说明，此处所用的“烷基”意思是包括具有特定碳原子数的直链和支链饱和脂肪烃基；此处所用的“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。除非另有说明，此处所用的“芳基”意思是指任何在每个环中最多为7元环的稳定的单环、二环或三环碳环，其中至少一个环是芳环。这种芳基单元的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、联苯基。除非另有说明，此处所用的术语杂环表示稳定的5-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，其可以是饱和或不饱和的，并由碳原子和选自由N、O和S所组成的组中的一至三个杂原子所组成；其中的氮原子或硫原子可以选择性地被氧化，并且氮原子可以选择性地被季化，并包括其中任何上述定义的杂环稠合到苯环上的任何双环基团。该杂环可以连接到任何杂原子或碳原子上导致产生稳定的结构。可以形成盐的本专利技术新化合物的药物可接受的盐(水溶性或油溶性或可分散产物)包括这些化合物的常规无毒盐或季铵盐，其可以，例如，由无机或有机酸或碱形成。在一种优选的具体实施方式中，本专利技术的化合物与AZT、D4T、FTC(2′,3′-二脱氧-3′-硫代-5-氟胞嘧啶核苷)；3TC(依匹沃(Epivir),GlaxoWellcome公司)、AZDU(3′-叠氮基-2′,3′-二脱氧尿苷)；141W94(爱瑞那沃(amprenavir),Glaxo Wellcome公司)；Viramune(耐沃平(nevirapine))、Rescriptor(代拉沃定(delavirdine))；或DMP-266(依非沃恩(efavirenz))结合服用或者交替服用。可以用于与本专利技术公开的化合物结合使用或交替使用的用于HIV治疗的抗病毒药剂的其它例子包括DDI、DDC、代拉沃定、β-LddA、β-L-3′-叠氮基-d5FC、卡伯沃(carbovir)、无环鸟苷、干扰素、斯塔夫定(stavudine)、CS-92(3′-叠氮基-2′,3′-二脱氧-5-甲基-胞嘧啶核苷)、3′-叠氮基-核苷、和β-D-二氧戊环核苷如β-D-二氧戊环基鸟嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊环基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊环基-6-氯嘌呤(ACP)。优选的蛋白酶抑制剂包括因地那沃(indinavir)([1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-三脱氧-N-(2,3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶基甲基)-l-哌嗪基]-2-苯甲基-D-赤型-戊酰胺硫酸酯,Merck)、耐非那沃(nelfinavir)(Agouron)、瑞特那沃(ritonavir)(Abbor)、和撒奎那沃(saquinavir)(Invirase；Roche)。可以与本专利技术化合物结合服用或交替服用以增进药物服用性能的其它化合物的非限定性例子包括阿伯卡沃(abacavir)(1S,4R)-4-[2-氨基-6-环丙氨基-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯基-1-甲醇琥珀酸酯(1592U89，一类卡伯沃；Glaxo Wellcome)；齐多夫定AZT,3′-叠氮基-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷(G本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ａ的化合物或其药物可接受的盐或可溶性衍生物：＊＊＊ （Ａ）其中：Ｘ为 －Ｏ，－ＣＨ↓［２］，－ＣＨＫ（其中Ｋ为－Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基，－Ｃ↓［３－６］环烷基），－Ｓ，－ＮＫ（其中Ｋ为－Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基，－Ｃ↓［ ３－６］环烷基），－芳基，－芳烷基；Ｒ为 －Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基（含有一个或多个杂原子如Ｏ、Ｓ、Ｎ），－Ｃ↓［３－６］环烷基（含有一个或多个杂原子如Ｏ、Ｓ、Ｎ），－芳基，－芳烷基，杂环；Ｙ为 －Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基，－Ｃ↓［ ３－６］环烷基；Ｚ为 －Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基，－Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｒ↓［１］为 －Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基，－卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＯＷ（其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳基），－ＳＷ（其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳基）； Ｒ↓［２］为 －Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基，－卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＯＷ（其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳基），－ＳＷ（其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳基）；Ｒ↓［３］为 －Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基，－卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＯＷ（ 其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳基），－ＳＷ（其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳基）；Ｒ↓［４］为 －Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基，－卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＯＷ（其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳基），－ＳＷ（其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳 基）；Ｒ↓［５］为 －Ｈ，－Ｃ↓［１－４］烷基，－卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＯＷ（其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳基），－ＳＷ（其中Ｗ为－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，芳基）。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 1998-7-17 CA98A0000151．结构式A的化合物或其药物可接受的盐或可溶性衍生物 其中X为-O,-CH2,-CHK(其中K为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基)，-S,-NK(其中K为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基)，-芳基，-芳烷基；R为-H,-C1-4烷基(含有一个或多个杂原子如O、S、N),-C3-6环烷基(含有一个或多个杂原子如O、S、N)，-芳基，-芳烷基，杂环；Y为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基；Z为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基；R1为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；R2为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；R3为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；R4为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；R5为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)。2．权利要求1中所要求的具有结构式A的化合物，其中X=0 Y=0 Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F或X=0 Y=0 Z=H R=环戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F3．权利要求1的具有通式A的化合物，其中X=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=NO2R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=H Z=HR=CH3R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=异丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=正丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=异丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=环戊基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=cEsR1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=环戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=异丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=CH3R=环戊基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=CH3R=cEsR1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=乙基 R=异丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=乙基 R=环戊基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=乙基 R=cEsR1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=CH3R=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=环戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=乙基 R=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=乙基 R=环戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=乙基 R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=cEs -CH=CH-CH=CH R3=H R4=H R5=HX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=CH3Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=CH3Z=H R=仲丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=CH3Z=H R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=仲了基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=环戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=环戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=乙基Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=异丁基 Z=H R=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=异丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=H R=MeSMe R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=MeSMe R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=乙基 Z=H R=MeSMeR1=F R2=H R3=H R4=H R...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗拉科拉，马里诺阿蒂科，
申请(专利权)人：诺沃瑞尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：KY[开曼群岛]