钾、钠和三羟甲基氨基甲烷**丙秦盐药物配方组成比例

本发明专利技术提供一种药物上可接受且能产生预期治疗反应、呈含有＊丙秦钾盐、钠盐或Ｔｒｉｓ盐的片剂、ｃａｐｌｅｔ或其它压紧剂型的经口给药用药物配方，本药物配方的片剂、ｃａｐｌｅｔ或其它压紧剂形一般能在约３０分钟内在磷酸盐缓冲介质中溶解约７５％。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
钾、钠和三羟甲基氨基甲烷噁丙秦盐药物配方的制作方法
技术介绍
(1)专利
本专利技术一般地涉及经口或其它用途的含噁丙秦(oxaprozin)盐的新型药物组合物或配方，也涉及利用这些配方的治疗方法。这些配方只含少量金属硬脂酸盐，例如润滑剂硬脂酸镁、钙或锌，而且只含少量粘结剂甲基纤维素。这些配方溶解较迅速，并导致比含噁丙秦药物配方更快地启动活性噁丙秦盐剂。因此，这些配方可用于治疗疼痛(作为止痛剂)，也可用于治疗炎症。更具体地说，本专利技术涉及含有与药物上可接受载体组合的噁丙秦钾盐、钠盐或Tris盐的药物配方，和利用这些配方治疗疼痛和炎症的方法。噁丙秦是丙酸类的一种非甾类抗炎药(NSAID)，化学名为4,5-二苯基-2-噁唑丙酸，日前由G.D.Searle&Co.(伊利诺伊州斯科基)这家医药公司以DAYPRO商标投放美国市场。噁丙秦的化学式是 DAYPRO片剂(口服caplets)含有600mg噁丙秦作为活性剂，并有如下配方组分mg/片 ％组成噁丙秦 600.0mg68.07％微晶纤维素PH-101，国家处方集 71.0mg 8.09％玉米淀粉，国家处方集 17.5mg 1.99％甲基纤维素AISLVP，美国药典 26.3mg 3.％水，mg/片，％*固体291.2mg0％(干燥期间失去)Polacrilin Potassium IRP-88．国家处方集 26.3mg 3.00％微晶纤维素PH-102，国家处方集126.0mg14.36％硬脂酸镁，国家处方集10.5mg 1.20％合计877.6mg100.00％在迅速开始作用很重要的情况下，噁丙秦的药物动力学使得治疗能以1200～1800mg的一次负荷剂量(不超过26mg/kg)开始。噁丙秦钾盐的溶解度为370mg/ml，噁丙秦Tris盐的溶解度为380mg/ml，噁丙秦钠盐的溶解度为260mg/ml，而噁丙秦的溶解度为1.7mg/ml。因此，噁丙秦的这些盐使得能更快地溶解和有更快的吸收速度，导致更快的开始作用和改善的急性止痛效果。原来以为，目前由G.D.Searle & Co.以DAYPRO商标投放美国市场的噁丙秦配方同样可以用于噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐形式。然而，发现，从噁丙秦钾盐的此类配方制成的片剂会变形、在水中不会崩解或在磷酸盐缓冲介质中不会溶解，其结果是在第一小时期间很少或没有活性剂从这些片剂中释放出来。据信，(在DAYPRO配方中作为润滑剂使用的)硬脂酸镁中的镁与含有噁丙秦钾盐的片剂中的钾发生相互作用，从而生成一种配合物，后者产生一种不溶性凝胶而妨碍该片剂发生崩解和溶解。后来确定，噁丙秦钾盐、钠盐和Tris盐配方中使用的硬脂酸镁不是这些配方中对含有这些配方的片剂的崩解和溶解产生有害影响的唯一组分。现已从理论上查明，润滑剂硬脂酸镁和粘结剂甲基纤维素都对这些片剂的崩解和溶解产生有害影响。理想的是开发本专利技术的药物配方，使得其中约75％的有效成分(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)在约30分钟内溶于磷酸盐缓冲介质中。最好的药物配方的特征是，约100％的噁丙秦钾盐在30分钟内溶于磷酸盐缓冲介质中。比较而言，原来当用噁丙秦钾盐代替当前DAYPRO配方中的噁丙秦时，在30分钟内只有约23％的噁丙秦钾盐溶于磷酸盐缓冲介质中。由于含有噁丙秦钾盐的片剂配方能更快地溶解，而且噁丙秦钾盐的溶解度显著高于噁丙秦，因而含有噁丙秦钾盐的片剂配方，与DAYPRO相比，能显著更快地启动其活性剂的作用。结果，含有噁丙秦钾盐的片剂配方可用作治疗疼痛的止痛剂，也可用作治疗类内湿关节炎和骨关节炎等疾病的抗炎剂。专利技术概要本专利技术提供一种药物上可接受而且能产生所希望治疗反应、呈片剂、caplet或其它压紧剂型、含有噁丙秦钾盐、钠盐或Tris盐的经口给药的药物配方。本专利技术也提供一种药物上可接受而且能产生治疗反应、呈片剂、caplet或其它压紧剂形的经口给药药物配方，其中包含(a)噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为有效成分；和(b)一种适用润滑剂。本专利技术进一步提供一种药物上可接受而且能产生治疗反应、呈片剂、caplet或其它压紧剂型的经口给药药物配方，其中包含(a)噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为有效成分；(b)一种适用润滑剂；和(c)一种适用粘结剂。本专利技术还进一步提供一种消除或改善动物中疼痛的方法，和治疗动物中的炎症和与炎症相联系的失调例如类风湿关节炎和骨关节炎及有关失调与症状的方法，包括对该动物给药一种如本文中所述的本专利技术药物配方。本专利技术的药物配方可以含有少量金属硬脂酸盐(含有这样一种配方的片剂或其它压紧剂型的总百分重量的0.976％以下)，例如硬脂酸镁、钙和锌等润滑剂，以期防止这些配方的片剂、caplets或其它压紧剂型崩解和/或溶解时的任何恶化效果。较好的是，本专利技术的药物配方不包含任何金属硬脂酸盐。本专利技术的药物配方可以含有少量粘结剂甲基纤维素(含有这样一种配方的片剂的总百分重量的2％以下)，以期防止这些配方的片剂、caplets或其它压紧剂型崩解和/或溶解时的任何恶化效果。较好的是，本专利技术的药物配方不包含任何甲基纤维素。本专利技术的详细描述(1)定义为了明确起见，贯穿于本说明书和所附权利要求书中使用的术语和短语是按以下直接提出的方式定义的。本文中使用的“痛觉缺失”这一术语系指对疼痛的敏感性减少或不存在，尤其指没有丧失意识时的疼痛减轻。本文中使用的“动物”这一术语包括哺乳动物和非哺乳动物，且进一步包括人类和非人类哺乳动物。本文中使用的“AUC”这一缩略语系指曲线下面积，是一种化合物在体内的吸收程度的一个预报函数。本文中使用的“AUC O-oo”、“AUC(o-Infinity)”和“AUC(o-Inf.)”这些缩略语系指零时时点与无限时点之间血浆浓度-时间曲线下的面积。本文中使用的“Cmax”这一缩略语系指峰值血浆浓度。本文中使用的“组合物”这一术语系指由不止一种组分组合而成的一种产品。本文中使用的“Conc”这一缩略语系指浓度。本文中使用的“CV”这一缩略语系指变异系数，是平均值标准误差的一个函数。它指出一个试验的可变性，是通过标准误差(SE)除以实测平均浓度并乘以100％来计算的。本文中使用的“DMF”这一缩略语系指二甲基甲酰胺。本文中使用的“DMSO”这一缩略语系指二甲基亚砜。本文中使用的“DSC”这一缩略语系指差示扫描量热法。本文中使用的“EC50浓度”这一短语系指一种化合物或药物产生50％最大生物反应所需要的浓度。本文中使用的“ED50剂量”这一短语系指一种化合物或药物在给药了该化合物或药物的动物的50％中产生一种生物效应例如产生痛觉缺失的剂量。本文中使用的“Form.No.”这一缩略语系指配方号。本文中使用的“HPLC”这一缩略语系指高压液相色谱法。本文中使用的“K-摩尔”或“千摩尔”这些术语系指一千摩尔。本文中使用的“LCL”这一缩略语系指下置信水平。本文中使用的“Min”或“min”这些缩略语系指分钟。本文中使用的“MPLC”这一缩略语系指中压液相色谱法。本文中使用的“MRT”这一缩略语系指保留时间，衡量一种化合物在体内停留的时间长度。本文中使用的“n”或“N”这一缩略语，在与数据的关系方面，系指某一特定实验中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药理上可接受的、适用于口服给药的固体剂型药物组合物，该组合物含有治疗有效量的＊丙秦的钾盐、钠盐或Ｔｒｉｓ（三羟甲基氨基甲烷）盐作为活性药剂，所述药物组合物的特征在于约７５％的所述＊丙秦的钾盐、钠盐或Ｔｒｉｓ盐能在约３０分钟内能溶解在磷酸盐缓冲介质中。

【技术特征摘要】
US 1996-5-20 60/019,0331．一种药理上可接受的、适用于口服给药的固体剂型药物组合物，该组合物含有治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris(三羟甲基氨基甲烷)盐作为活性药剂，所述药物组合物的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内能溶解在磷酸盐缓冲介质中。2．权利要求1的药物组合物，其中该活性药剂是噁丙秦的钾盐。3．权利要求1的药物组合物，其中该活性药剂是噁丙秦的钠盐。4．权利要求1的药物组合物，其中该活性药剂是噁丙秦的Tris盐。5．权利要求1的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约0.001mg-约10g。6．权利要求2的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约0.001mg-约10g。7．权利要求3的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约0.001mg-约10g。8．权利要求4的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约0.001mg-约10g。9．权利要求5的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1mg-约3000g。10．权利要求6的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1mg-约3000g。11．权利要求7的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1mg-约3000g。12．权利要求8的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1mg-约3000g。13．权利要求9的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1000mg-约2000g。14．权利要求10的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1000mg-约2000g。15．权利要求11的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1000mg-约2000g。16．权利要求12的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1000mg-约2000g。17．权利要求13的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1200mg-约1800g。18．权利要求14的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1200mg-约1800g。19．权利要求15的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1200mg-约1800g。20．权利要求16的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1200mg-约1800g。21．权利要求1的药物组合物，其中该固体剂型是片剂或caplet剂。22．权利要求2的药物组合物，其中该固体剂型是片剂或caplet剂。23．权利要求3的药物组合物，其中该固体剂型是片剂或caplet剂。24．权利要求4的药物组合物，其中该固体剂型是片剂或caplet剂。25．一种药理上可接受的、适用于口服给药的固体剂型药物配方，该配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，和(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。26．权利要求25的药物配方，其中所述活性药剂占总配方的百分数范围是约80％-约99.75％，而所述润滑剂占总配方的百分数范围是约0.25％-约20％。27．权利要求25的药物配方，其中所述的不溶于水的润滑剂是硬脂酸的镁盐、钙盐和锌盐、硬脂酸、氢化植物油或滑石。28．权利要求25的药物配方，其中所述的水溶性润滑剂是十二烷基硫酸钠或硬脂基富马酸钠。29．权利要求27的药物配方，其中硬脂酸的镁盐、钙盐和锌盐的含量小于含有所述配方的片剂或caplet的总百分重量的0.976％。30．一种药理上可接受的、适用于口服给药的固体剂型药物配方，该配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；和(c)一种粘合剂，选自由玉米淀粉USP、预凝胶化玉米淀粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素组成的这一组，其中所述粘合剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以形成大规模压紧造粒物，但该含量又小于会导致所述配方的压紧剂型硬得不能崩解的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。31．权利要求30的药物配方，其中所述的润滑剂是硬脂酸的镁盐、钙盐和锌盐，硬脂酸、氢化植物油或滑石。32．权利要求30的药物配方，其中所述的水溶性润滑剂是十二烷基硫酸钠或硬脂基富马酸钠。33．权利要求31的药物配方，其中硬脂酸的镁盐、钙盐和锌盐的含量小于含有所述配方的片剂或caplet的总百分重量的0.976％。34．权利要求30的药物配方，其中所述的粘合剂是甲基纤维素。35．权利要求34的药物配方，其中该甲基纤维素的含量小于含有所述配方的片剂或caplet的总百分重量的2％。36．权利要求30的药物配方，其中所述活性药剂占总配方的百分数范围是约50％-约99.5％，所述润滑剂占总配方的百分数范围是约0.25％-约20％，所述活化剂的总配方的百分数范围是约0.25％-约30％。37．一种药理上可接受的、适用于口服给药的固体剂型药物配方，该配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；(c)一种粘合剂，选自由玉米淀粉USP、预凝胶化玉米淀粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素组成的这一组，其中所述粘合剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以形成大规模压紧造粒物，但该含量又小于会导致所述配方的压紧剂型硬得不能崩解的含量；(d)一种填料和(e)一种滑动剂，选自由可溶性填料、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素组成的这一组，其中所述滑动剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以确保含有该配方的造粒(物)在机械压片机中的流动能足以保持从配方到配方的均匀的重量控制，并能防止该配方粘结到所述压片机的上、下孔中，但该含量又小于会妨碍该配方的粘合特性的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。38．权利要求37的药物配方，其中该滑动剂是滑石、玉米淀粉或二氧化硅。39．权利要求37的药物配方，其中该填料是玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、稻米淀粉、淀粉甘醇酸酯钠、预凝胶化玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇或山梨糖醇。40．权利要求37的药物配方，其中该药物配方包含约82.67％重量的噁丙秦钾盐、约1.95％重量的硬脂酸NF、约2.16％重量的预凝胶化玉米淀粉NF、约12.73％重量的微晶纤维素NF和约0.49％重量的胶态二氧化硅NF。41．权利要求37的药物配方，其中该药物配方包含约82.71％重量的噁丙秦钾盐、约1.95％重量的硬脂酸NF、约2.12％重量的预凝胶化玉米淀粉NF、约12.73％重量的微晶纤维素NF和约0.49％重量的胶态二氧化硅NF。42．权利要求40的药物配方，其中该药物配方是一种820.0mg的片剂或caplet，其中含有约677.9mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.7mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。43．权利要求41的药物配方，其中该药物配方是一种820.0mg的片剂或caplet，其中含有约678.21mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.39mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。44．权利要求41的药物配方，其中该药物配方是一种711.0mg的片剂或caplet，其中含有约677.9mg噁丙秦钾盐、约14.2mg硬脂酸、约15.4mg玉米淀粉和约3.5mg二氧化硅。45．权利要求41的药物配方，其中该药物配方是一种787.3mg的片剂或caplet，其中含有约645.2mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.7mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。46．权利要求41的药物配方，其中该药物配方是一种990.0mg的片剂或caplet，其中含有约847.9mg噁丙秦的Tris盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.7mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。47．权利要求37的药物配方，其中该配方另外还包含薄膜包衣。48．权利要求47的药物配方，其中该薄膜包衣是Opadry兰YS-1-10682。49．权利要求48的药物配方，其中该Opadry兰YS-1-10682的重量是所述配方总重量的2.84％。50．权利要求40的药物配方，该配方另外还包含薄膜包衣。51．权利要求50的药物配方，其中该薄膜包衣是Opadry兰YS-1-10682。52．权利要求51的药物配方，其中该Opadry兰YS-1-10682的重量是所述配方总重量的2.84％。53．权利要求41的药物配方，该配方另外还包含薄膜包衣。54．权利要求53的药物配方，其中该薄膜包衣是Opadry兰YS-1-10682。55．权利要求54的药物配方，其中有24.0mg的所述Opadry兰YS-1-10682。56．一种消除或改善需要这种治疗的哺乳动物中病痛的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的固体剂型药物组合物，其中所述组合物含有治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，所述药物组合物的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。57．权利要求56的方法，其中该活性药剂是噁丙秦的钾盐。58．一种消除...

【专利技术属性】
技术研发人员：ME阿达姆斯，S德塞，A卡里姆，K保罗，DJ沙夫，DJ佐尔德，
申请(专利权)人：GD瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]