聚羧酸聚合物在治疗阴道感染上的用途制造技术

本发明专利技术涉及使用一种生物粘附剂含水组合物控制阴道ｐＨ值以减轻微生物生长和女性气味（例如由细菌性阴道病呈现出的气味）的方法。本发明专利技术涉及的组合物含有水和酸性聚合物，特别是其中８０％的单体含有至少一个羧基［－ＣＯＯＨ］的聚合物，并且其中的聚合物是交联的，可由水膨胀的但不可由水溶解。本发明专利技术的组合物还是生物粘附性的，提高对阴道ｐＨ值的长期持久的益处和控制。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
聚羧酸聚合物在治疗阴道感染上的用途的制作方法细菌性阴道病是传染性阴道炎的最常见形式，占有症状的病例的45％，估计存在于15％的有性生活的妇女中。参见Breen，J.，ed.，TheGynecologist and the Older Patient.pp.304-305(1988)。细菌性阴道病(也称为非特异性阴道炎)是一种多微生物阴道感染，被认为是由阴道中厌氧有机体的数量增加伴随乳酸杆菌的数量减少引起的。在阴道中，乳酸杆菌的数量减少有双重影响，即，(i)降低对营养物的竞争力和(ii)降低乳酸的存在量，由此允许阴道中的生长通常被乳酸杆菌抑制的机会病原体增殖。与细菌性阴道病相联系的主要病原体被认为是阴道加德纳氏菌和动弯杆菌属的种。然而，其它许多病原性厌氧菌也被认为牵涉到阴道病的病原学。参见Kaufman等，Benign Diseases of the Vulva and Vasina，3rd ed.，pp.401-418(1989)。这样，细菌性阴道病被认为是一种需要广谱治疗的广谱感染。临床上，细菌性阴道病本身以具有极少的刺激性症状和没有炎症性反应的表面阴道感染出现。一些值得注意的症状包括不愉快的气味，大于约5.0的提高的阴道pH值，稀的均匀排出物，存在加德纳氏菌属线索细胞和高的琥珀酸盐/乳酸盐比例(≥0.4)。参见，例如，Livengood等，＂BacterialVaginosisDiagnostic and Pathogenic findings during Topical ClindamycinTherapy，＂Am.J.Obstet.Gvnecol..vol.163，No.2，p.515(Aug.1990)。人们相信，在阴道中的有机酸组分主要是从乳酸(pK＝3.86)变化成琥珀酸(pKa1＝4.21，pKa2＝5.64)，这是由于产生乳酸的乳酸杆菌减少以及产生琥珀酸的动弯杆菌属细菌增加。在酸组成上的这一变化倾向于提高阴道的pH值。不清楚酸性的变化是否是感染的原因或结果。然而，已知某些厌氧菌在比阴道中通常存在的pH更高的pH下生长更好。这样，人们相信，降低阴道pH值是一种有效的抗感染手段。此外，已知在较高的pH下阴道中产生的胺的气味增加，这是因为在碱性条件下存在质子化的易挥发胺。另外，高的pH值水平被认为使得存在于细菌性阴道病感染中的厌氧菌可以生长并产生胺。一般地，当前治疗阴道细菌感染(包括阴道病)的方法包括经局部施用或口头服用来使用各种广谱抗生素，特别是灭滴灵。然而，抗生素是不受欢迎的，因为它们在阴道中可以杀害宽谱正常细菌区系，包括有益的乳酸杆菌。这可以造成第二并发症，由于乳酸杆菌在阴道中保持各种机会病原体，如酵母(白假丝酵母和光滑球拟酵母)以及一些厌氧菌(或许包括动弯杆菌属)处于抑制状态。在所说的治疗后可能需要进一步的治疗，例如摄取培养的奶制品以便在身体中代替乳酸杆菌以及用抗真菌剂治疗。此外，因为缺乏乳酸杆菌，厌氧菌水平的提高可以使当时的感染更加复杂化。另外，如果口服抗生素，可能会杀死身体中的其它有益细菌，例如在胃汤道中的大肠杆菌，这可以导致灭滴灵的一种常见的副作用，即胃肠紊乱(例如diahorrea)，并且更加不安或者更糟。此外，采用抗生素治疗较轻的感染(例如阴道病)，特别是在全身性施用时，是不合乎需要的，因为这样的治疗可以使其它更多的病原菌产生对抗生素的抗性，当确实需要抗生素治疗严重的细菌感染时，抗生素就不再有效。含有过氧化氢的灌洗法对治疗细菌性阴道病曾显示出某种程度有效性。参见Kaufman，415页。然而，已采用过醋灌洗法但没有大的成功。局部施用含有磺胺药的乳膏也用作治疗细菌性阴道病的一种手段。药物的酸性被认为在治疗阴道病中限制了它们的有效性。参见例如，OlderPatient 305页。此外，磺胺药的较大的毒性使得它们用于治疗这样的不威胁生命(尽管是讨厌的)细菌性疾病不太合适。局部施用壬苯醇醚-9(一种杀精子剂)在预防细菌性阴道病传播中也已经显示出有限的功效。参见Barbone等，＂A Follow-up Study of Methods of Contraception，Sexual Activityand Rates of Trichomoniasis，Candidiasis and Bacterial Vaginosis，＂Am.J.Obstet.Gvnecol.，Vol.163，No.2，p.510(Aug.1990)。在一个研究中，患有细菌性阴道病的妇女用酸性凝胶局部治疗。Andersch等＂Treatment of Bacterial Vaginosis with an Acid CreamAComparison between the Effect of Lactate-Gel and Metronidazole＂，GvnecolObstet Invest 2119-25(1986)。在由气味、pH值以及细胞培养测定诊断为细菌性阴道病后，用乳酸盐-凝胶(缓冲至pH 3.5)每日局部处理或者用500mg灭滴灵每天口头给药两次(500×2)来治疗研究中的妇女。比较了两种治疗方案抗细菌性阴道病的功效，发现是类似的。然而，发现凝胶仅对厌氧菌(不是.Gardneralla也非有益的乳酸杆菌)的数量有作用。此外，在使用凝胶的妇女中没有副作用(如在30％的采用灭滴灵的妇女中所报告的恶心)发生。虽然以上所描述的研究表明引起阴道pH值降低药剂可以在阴道病的治疗中有益，但这些以上提及局部用药和灌洗的问题是阴道有30-90分钟的清除时间，由此在那一段时间段内，所有的阴道内含物都将被从中逐出。这样，局部治疗和灌洗组分将被迅速从阴道逐出，使阴道易受再现的感染性生长的攻击。保持在原位90分钟以上的局部使用将是十分有益的。此外，本专利技术代表人委任进行了一项研究，其中，与KY JELLY的使用相比，绝经后的妇女的阴道pH值由使用REPLENS一段延长的时间所降低，所说的REPLENS是按照本申请的母体申请(美国申请07/732,738)制造和使用的。参见Zinny，M.and Lee，S.，＂Double-Blind Study of theComparative Effects of Two Gels on Vaginal pH in绝经后的Women＂，Today′s Therapeutic Trends 8(4)65-72，1991。然而，这一研究有关绝经后的妇女，由于雌激素缺损，她们具有低水平的糖原，由此具有低水平的乳酸杆菌和较高的阴道pH值。(参见Kaufman，p.420)。与绝经前的妇女相比，存在于绝经后的妇女中的不同阴道区系常常代表在绝经后的妇女中治疗阴道疾病的不同的困难。将在阴道中保持90分钟以上的药剂包括生物粘附剂，例如，作为治疗剂载体在美国专利4,615,697中公开的那些交联聚羧酸的聚合物。虽然这样的生物粘附剂在本领域中已知是传送药物，但人们不知道它们是pH缓冲液。聚合物的生物粘附性作用在这些聚合物用于保持聚合物在阴道内层原地的应用中是有用的。这导致酸性pH值在阴道中维持较长的时间，最终可以导致阴道病病因中所牵涉的微生物数量的降低。聚合物的生物粘附性性质阻本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将哺乳动物阴道ｐＨ值缓冲至低于约６．０的方法，该方法包括（ａ）使阴道上皮细胞表面与有效ｐＨ缓冲量的一种含水组合物接触，所说的组合物含有水和ｐＨ缓冲生物粘附剂聚合物，不含治疗剂；和（ｂ）保持所说的接触足以将阴道ｐＨ值降低至低于约６．０的一段时间。

【技术特征摘要】
1.一种将哺乳动物阴道pH值缓冲至低于约6.0的方法，该方法包括(a)使阴道上皮细胞表面与有效pH缓冲量的一种含水组合物接触，所说的组合物含有水和pH缓冲生物粘附剂聚合物，不含治疗剂；和(b)保持所说的接触足以将阴道pH值降低至低于约6.0的一段时间。2.按照权利要求1的方法，其中所说的聚合物含有单体，这些单体的至少80％含有一个羧基。3.按照权利要求1的方法，其中所说的含水组合物还含有增稠剂。4.按照权利要求1的方法，其中所说的聚合物含有单体，这些单体的至少90％是丙烯酸。5.按照权利要求1的方法，其中所说的含水组合物还含有佐剂。6.按照权利要求1的方法，其中所说的聚合物是与交联剂交联的，该交联剂以聚合物重量的约0.01至约6％添加到聚合物中。7.一种将哺乳动物阴道pH值缓冲至酸性的方法，该方法包括(a)使阴道上皮细胞表面与有效pH缓冲量的一种含水组合物局部接触，所说的组合物含有水和可由水膨胀但不可由水溶解的交联生物粘附剂聚合物，其中所说聚合物的至少80％的单体含有至少一个游离酸形式的羧基，并且该组合物不含治疗剂；和(b)保持所说的接触足以将阴道pH值降低至酸性pH的一段时间。8.按照权利要求7的方法，其中所说聚合物的至少90％的单体含有至少一个羧基。9.按照权利要求7的方法，其中所说的含水组合物还含有增稠剂。10.按照权利要求7的方法，其中所说的聚合物含有单体，这些单体的至少90％是丙烯酸。11.按照权利要求7的方法，其中所说的含水组合物还含有佐剂。12.按照权利要求7的方法，其中所说的聚合物是与交联剂交联的，该交联剂以聚合物重量的约0.01至约6％添加到聚合物中。13.一种降低阴道pH值的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉姆J波罗纳，
申请(专利权)人：威廉姆J波罗纳，
类型：发明
国别省市：US[美国]