新的吡咯衍生物制造技术

＊＊＊ 式Ⅰ化合物，其中Ｒ↓［１０］由式（Ａ），（Ｂ），或（Ｃ）表示；Ｒ↓［２０］由式（Ｕ），（Ｖ），或（Ｗ）表示；其他基团定义如说明书所述；及其药学上可接受的盐；它们是前列腺素Ｇ／Ｈ合成酶抑制剂，并且是抗炎剂和止痛剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及消炎止痛化合物；特别是某些5-芳酰基吡咯-2-基甲基芳烃衍生物，含有它们的药物组合物，它们的使用方法以及制备这些化合物的方法。第一方面，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐 其中R1和R2独立地为H或烷基，或者R1或R2一起为-(CH2)2-或-(CH2)3；R3和R4独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，或烷硫基；R10为式(A),(B)，或(C)表示的基团 其中X为O或S；R12或R16独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，或羟基；R13或R15独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，或烷硫基；以及R14为H，卤素，烷基，卤代烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷氧基，羟基，烷硫基，链烯基，炔基，氰基，-SO2R17，其中R17为烷基，或-SO2NR18R19，其中R18或R19独立地为H或烷基；条件是R12,R13,R14,R15，和R16中至少有两个为H，以及如果R12,R13,R14,R15，和R16中仅有两个为H，非氢基团不能都是相邻的；或者R12,R15，和R16为H，而R13和R14一起为-OCH2O-R20为式(U),(V)，或(W)表示的基团 其中R22为H，卤素，烷基，氰基，三氟甲基，羟基，烷氧基，或-CO2R27,其中R27为H或烷基；R23,R24，和R25之一为R30；以及剩余的R23,R24,R25，和R26都可为H；或者剩余的R23,R24,R25,和R26之一为卤素，烷基，氰基，三氟甲基，羟基，或烷氧基；以及R为-OH*,-NHH*,-NH*CHO,-NH*(X)R31,-NH*SO2R31,-NH*C(X)NR32R33或-NH*SO32R33；其中H*为氢，可非强制性地由体内可水解的保护基取代；R31为烷基，卤代烷基，羟烷基，链烯基，苄基，芳基，环氨基，-CH2SO2Me，或-(CH2)nR35，其中n为2到5的整数，R35为烷氨基，二烷氨基，环氨基，烷氧基，酰氧基，或-CO2R27；R32为H，烷基，或-(CH2)nOR27；R33为H，烷基，卤代烷基，芳基，羟烷基，四氢呋喃-2-基甲基，-CH2CO2R27，或-(CH2)nR35；以及R34为H，烷基，乙酰基，羟烷基，或-(CH2)nR35。另一方面，本专利技术涉及式Ⅰ化合物作为药物的用途。再一方面，本专利技术提供了含治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。还有另一方面，本专利技术涉及式Ⅰ化合物在制备治疗炎症或自体免疫疾病的药物组合物中的用途。除非另外指出，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有如下定义“烷基”表示具有一到六个碳原子的直链饱和单价烃基；或具有三到六个碳原子的支链或环状饱和单价烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，环丙基，环丙基甲基，戊基，等。“烷氧基”表示基团-OR，其中R为烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，等。“烷硫基”表示基团-SR，其中R为烷基，例如，甲硫基，丁硫基，等。“酰氧基”表示基团-OC(O)R，其中R为烷基，例如，乙酰氧基，丙酰氧基，等。“链烯基”表示含有一个双键的，具有二到六个碳原子的直链单价烃基或具有三到六个碳原子的支链单价烃基，例如，乙烯基，丙烯基，等。“炔基”表示含有一个叁键的，具有二到六个碳原子的直链单价烃基或具有三到六个碳原子的支链单价烃基，例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，等。“卤素”表示氟，溴，氯和碘，优选氟和氯。“卤代烷基”表示由一到三个氟或氯取代的烷基，例如，-CH2Cl,-CF3,-CH2CF3,-CH2CCl3，等。“烷氨基”表示基团-NHR，其中R为烷基，例如，甲氨基，(1-甲乙基)氨基，等。“二烷氨基”表示基团-RR’，其中R和R’独立地为烷基，例如，二甲氨基，甲乙氨基，二(1-甲乙基)氨基，等。“环氨基”表示键合环原子为N的具有5或6个环原子的饱和单价环状基团；一个非相邻的其它环原子为NR(其中R为氢或烷基)，O，或C；以及其它环原子为C。例子包括1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，N-甲基哌嗪基，4-吗啉基，等。“羟烷基”表示由一个或两个羟基取代的具有二到四个碳原子的直链单价烃基或具有三到四个碳原子的支链单价烃基，条件是(1)键合碳原子未被取代，以及(2)如果存在两个羟基，它们不在同一碳原子上。例子包括2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2,3-二羟丙基，1-(羟甲基)-2-羟乙基，2,3-二羟丁基，3,4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基，2,3-二羟丙基，和1-(羟甲基)-2-羟乙基。“芳基”表示具有5或6个环原子的单价芳香烃基，它可非强制性地含有选自NR(其中R为H或烷基)，O或S的一个环杂原子，并可独立地由-OH,-COOH，烷基，烷氧基，烷硫基，氟，氯，-CF3，和氰基单-或双-非强制性地取代；例如，苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，3-氯苯基，4-(甲硫基)苯基，等。“体内可水解的保护基”表示在式Ⅰ化合物中取代酸性质子(例如酚或氨基质子)的基团，它可在活的有机体内经酶解形成未保护的(含质子)式Ⅰ化合物。优选的体内可水解的保护基为-C(O)R，其中R为烷基，或-C(O)CH(NH2)R”，其中R”为D或L天然氨基酸侧链[例如，对于丙氨酸，R”为甲基；对于赖氨酸，R”为-(CH2)4NH2]。优选的R”基为甲基，异丙基和苄基。“非强制性的”或“非强制性地”表示其后面描述的事件或情况可能发生但不一定发生，这种描述既包括了该事件或情况的存在也包括了该事件或情况的不存在。例如，“-OH*，其中H*可由体内可水解保护基非强制性地取代”表示体内可水解保护基可能存在但不一定存在，上面的描述包括-OH*以-OH,-OC(O)R，或-OC(O)CH(NH2)R”的形式存在，其中体内可水解保护基定义如上。“药学上可接受的赋形剂”表示用于制备药物组合物的安全、无毒，既无生物活性也无其它不需要的性质的赋形剂。包括兽医用和人用药物可接受的赋形剂。本申请的说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多种这样的赋形剂。化合物的“药学上可接受的盐”表示该盐是药学上可接受的并具有所需的母体化合物的药理活性。这类盐包括(1)与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苄基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，等形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物存在酸性质子时，由金属离子，例如，碱金属离子，碱土金属离子，或铵离子取代形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三乙胺，N-甲基葡糖胺，等形成的配价盐。疾病的“治疗”包括疾病的(1)预防，(2)抑制，或(3)缓解。“治疗有效量”本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［５］独立地为Ｈ或烷基，或者Ｒ↓［１］或Ｒ↓［５］一起为－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［３］；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地为Ｈ，卤素，烷基， 烷氧基，或烷硫基；Ｒ↓［１０］为式（Ａ），（Ｂ），或（Ｃ）表示的基团：＊＊＊其中：Ｘ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１２］或Ｒ↓［１６］独立地为Ｈ，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，或羟基；Ｒ↓［１３］或Ｒ↓［１５］独立地为Ｈ，卤素 ，烷基，烷氧基，或烷硫基；以及Ｒ↓［１４］为Ｈ，卤素，烷基，卤代烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷氧基，羟基，烷硫基，链烯基，炔基，氰基，－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１７］，其中Ｒ↓［１７］为烷基，或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１８］Ｒ↓［１９］，其中 Ｒ↓［１８］或Ｒ↓［１９］独立地为Ｈ或烷基；条件是Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１３］，Ｒ↓［１４］，Ｒ↓［１５］，和Ｒ↓［１６］中至少有两个为Ｈ，以及如果Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１３］，Ｒ↓［１４］，Ｒ↓［１５］，和Ｒ↓［１６］中仅有两个为Ｈ，非氢 基团不能都是相邻的；或者Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１５］，和Ｒ↓［１６］为Ｈ，而Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］一起为－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－；Ｒ↓［２０］为式（Ｕ），（Ｖ），或（Ｗ）表示的基团：＊＊＊其中：Ｒ↓［２２］为Ｈ，卤素，烷基，氰 基，三氟甲基，羟基，烷氧基，或－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［２７］，其中Ｒ↓［２７］为Ｈ或烷基；Ｒ↓［２３］，Ｒ↓［２４］，和Ｒ↓［２５］之一为Ｒ↓［３０］；以及剩余的Ｒ↓［２３］，Ｒ↓［２４］，Ｒ↓［２５］，和Ｒ↓［２６］都可为Ｈ；或者剩余 的Ｒ↓［２３］，Ｒ↓［２４］，Ｒ↓［２５］，和Ｒ↓［２６］之一为卤素，烷基，氰基，三氟甲基，羟基，或烷氧基；以及Ｒ为－ＯＨ↑［＊］，－ＮＨＨ↑［＊］，－ＮＨ↑［＊］ＣＨＯ，－ＮＨ↑［＊］（Ｘ）Ｒ↓［３１］，－ＮＨ↑［＊］ＳＯ↓［２］Ｒ↓ ［３１］，－ＮＨ↑［＊］Ｃ（Ｘ）ＮＲ↓［３２］Ｒ↓［３３］或－ＮＨ↑［＊］ＳＯ↓［３２］Ｒ↓［３３］；其中：Ｈ↑［＊］为氢，可非强制性地由体内可水解的保护基取代；Ｒ↓［３１］为烷基，卤代烷基，羟烷基，链烯基，苄基，芳基，环氨基， ，－ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］Ｍｅ，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［３５］，其中ｎ为２到５的整数，Ｒ↓［３５］为烷氨基，二烷氨...

【技术特征摘要】
US 1996-5-30 60/018,6911．式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐其中R1和R5独立地为H或烷基，或者R1或R5一起为-(CH2)2-或-(CH2)3；R3和R4独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，或烷硫基；R10为式(A),(B)，或(C)表示的基团其中X为O或S；R12或R16独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，或羟基；R13或R15独立地为H，卤素，烷基，烷氧基，或烷硫基；以及R14为H，卤素，烷基，卤代烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷氧基，羟基，烷硫基，链烯基，炔基，氰基，-SO2R17，其中R17为烷基，或-SO2NR18R19，其中R18或R19独立地为H或烷基；条件是R12,R13,R14,R15，和R16中至少有两个为H，以及如果R12,R13,R14,R15，和R16中仅有两个为H，非氢基团不能都是相邻的；或者R12,R15，和R16为H，而R13和R14一起为-OCH2O-；R20为式(U),(V)，或(W)表示的基团其中R22为H，卤素，烷基，氰基，三氟甲基，羟基，烷氧基，或-CO2R27,其中R27为H或烷基；R23,R24，和R25之一为R30；以及剩余的R23,R24,R25，和R26都可为H；或者剩余的R23,R24,R25,和R26之一为卤素，烷基，氰基，三氟甲基，羟基，或烷氧基；以及R为-OH*,-NHH*,-NH*CHO,-NH*(X)R31,-NH*SO2R31,-NH*C(X)NR32R33或-NH*SO32R33；其中H*为氢，可非强制性地由体内可水解的保护基取代；R31为烷基，卤代烷基，羟烷基，链烯基，苄基，芳基，环氨基，-CH2SO2Me，或-(CH2)nR35，其中n为2到5的整数，R35为烷氨基，二烷氨基，环氨基，烷氧基，酰氧基，或-CO2R27；R32为H，烷基，或-(CH2)nOR27；R33为H，烷基，卤代烷基，芳基，羟烷基，四氢呋喃-2-基甲基，-CH2CO2R27，或-(CH2)nR35；以及R34为H，烷基，乙酰基，羟烷基，或-(CH2)nR35。2．权利要求1的化合物，其中R20为式(U)或(Ⅴ)表示的基团，R24为R30。3．权利要求2的化合物，其中R10为式(A)表示的基团，R1为烷基。4．权利要求3的化合物，其中R3为式H或烷基；R4、R5、R15、和R16为H；R13为H、卤素、或烷基。5．权利要求4的化合物，其中R30为-NHH*,-NH*SO2R31，或-NH*SO2R32R34。6．权利要求5的化合物，其中R1为甲基；R3为H或甲基；R13为H；以及R14为H、卤素、烷基、烷硫基、或烷氧基。7．权利要求6的化合物，其中R12为H、F、Cl、Me、OMe，或OH；以及R14为H、F、Cl、Me、OMe、或SMe。8．权利要求7的化合物，其中R20为式(U)表示的基团；R23和R25为H；以及R22和R26独立地为H、卤素、或氰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃德维格加利亚齐托斯卡尼，丹尼斯J克泰兹，德博拉C路透，埃里克B肖格伦，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]