本发明专利技术公开了一种2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用；其中：有效稳定动脉硬化斑块的2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪剂量为50～100mg/kg/day。本发明专利技术提供的2,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪为研制治疗动脉硬化的药物奠定了基础，并可作为动脉硬化斑块不稳定的分子机制研究的有力工具。
【技术实现步骤摘要】
,3-二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用的制作方法
本专利技术涉及一种苯并噁嗪衍生物的药物用途，尤其涉及，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用。
技术介绍
，3-二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪的结构式为hn^XnX^oh· H分子式=C9H1NO分子量180. ，性状浅黄色固体，熔点154_156°C。，3- 二氢--苯并噁嗪衍生物是一类非常重要的结构单元，许多天然产物和合成药物中都含有该结构单元。然而人们对，3- 二氢-3-取代--苯并噁嗪衍生物合成研究尚不多见，仅有如专利号为US68783、US006014946的专利涉及到的，3- 二氢-3-甲基--苯并噁嗪衍生物，该类化合物主要作为合成喹诺酮类抗菌药及植物保护剂的重要中间体，其制备方法包括1)美国专利US68783涉及的以，3,4-三氟苯胺和-羟基丙酸甲酯作为原料，经过三步反应制备；)美国专利US006014946涉及的以邻硝基苯氧基丙酮在异丙醇中以5%Pt/C还原制备。已知，3- 二氢--取代--苯并噁嗪衍生物具有抑菌、抗血栓、心搏徐缓、抗中枢神经系统(CNS)紊乱等药理活性，如专利号为US6649610、W0005051934、W0005058847的专利所涉及的，3- 二氢--取代--苯并噁嗪衍生物结构；，3- 二氢-，3- 二取代--苯并噁嗪衍生物具有镇痛、镇静、通便等药理活性，如专利号为GB185711、GB118770、GB88334 的专利所涉及的 ，3- 二氢-，3- 二取代--苯并噁嗪衍生物结构；另外，其它位置(如氮和苯环)上含有取代基的，3-二氢--苯并噁嗪类化合物具有肌松、镇痛、抗精神失常、抗震颤麻痹、抗炎、解热、抑制磷酸二酯酶等药理作用，如专利号为 US38795、GB117394、TO8907596、TO004087694、JP00037663 的专利所涉及的，3- 二氢--苯并噁嗪衍生物结构。然而经权威机构检索，有关，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪的生物活性，尤其在稳定动脉硬化斑块中的研究，目前国内外鲜见报道。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术要解决的问题是提供一种，3- 二氢-3羟甲基-6氨基--苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用。本专利技术所述，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用。其中有效稳定小鼠动脉硬化斑块的，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并11 惡嗪剂量为50 100mg/kg/day ;优选剂量为50mg/kg/day。所述小鼠是apoe-/-小鼠。本专利技术提供的，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪为研制开发治疗动脉硬化的药物奠定了基础。本专利技术提供的，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪还可作为一种有效的工具，用于动脉硬化斑块不稳定的分子机制的研究。为了更好地理解本专利技术的实质，下面用，3-二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪的药理实验及结果来阐明其在制备稳定动脉硬化斑块药物中的用途。本专利技术所述，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪的制备在回流温度下，向，4-二硝基苯氧甲基环氧乙烷(0. 480g，mmol)和醋酸·(lmL, 17. 5mmol)的 Et0H/H0(v/v=6 1，IOOmL)溶液中加入铁粉(0. 670g, 1mmol)。反应混合物继续回流10分钟。冷却至室温，以饱和NaCO3溶液调pH=8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇和水，所得固体以乙醇洗(IOmLX 4)。乙醇相以无水MgSO4干燥，过滤，得粗品；将上述粗品以硅胶柱层析(乙醇作展开剂)分离，得，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪(0. 149g, 4%)。采用细胞生物学和分子生物学的方法，以如下实验研究和观察本专利技术所述，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪在稳定动脉硬化斑块中的作用。I. , 3- 二氢-3-轻甲基-6-氨基--苯并卩惡嗪对apoe-/-小鼠动脉硬化斑块大小的影响基于申请人如期实验表明，3- 二氢-3_轻甲基-6-氨基--苯并A惡嗪可以有效地保护血管内皮细胞(见附图I)。取动脉硬化模型小鼠apoe-/-小鼠作为实验材料，检测，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪处理对动脉硬化斑块大小的影响。分别对主动脉根和头臂干的冷冻切片进行HE染色，对主动脉根的冷冻切片进行油红0染色，对纵剖的主动脉进行油红0染色，分析得出，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪对动脉粥样硬化斑块大小的影响。结果表明，3-二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪处理对小鼠体重和血脂没有显著影响。与基准组相比，对照组斑块显著增大。，3-二氢-3羟甲基-6氨基--苯并噁嗪处理组与对照组相比，高低剂量组均显著降低斑块的大小(见附图)。. ，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪对动脉硬化斑块组成成分的影响对主动脉根冷冻切片进行油红0染色，Masson染色检测斑块中脂质的积累，胶原的含量；进行免疫荧光法检测斑块中巨噬细胞和平滑肌细胞的含量；利用原位明胶酶谱法检测斑块中MMP/9的活性。结果表明与基准组相比，对照组斑块中脂质的含量，巨噬细胞的含量以及MMP/9的活性均显著提高，平滑肌细胞和胶原的含量均显著降低，斑块趋于不稳定，与对照组相比，，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪高低剂量组均可显著降低斑块中脂质的含量，巨噬细胞的含量以及MMP/9的活性，提高平滑肌细胞和胶原的含量，进而提高斑块的稳定性。综上，，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪处理可以显著改善斑块的结构(见附图3)。由上述实验及其结果，可以得出如下结论斑块的稳定性在很大程度上取决于斑块的大小和斑块的组成成分。提高斑块的稳定性将大大降低临床急性事件的发生，具有重大临床意义。申请人研究表明，在高脂喂养培养条件下，剂量为50 100mg/kg/day的，3- 二氢-3-轻甲基_6_氨基--苯并卩惡嗪腹腔注射处理apoe-/-小鼠可以有效地降低斑块大小，改善斑块结构，提高斑块的稳定性。剂量为50mg/kg/day的，3- 二氢-3-轻甲基_6_氨基--苯并卩惡嗪处理的效果已比较明显。因此本专利技术涉及的，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪可以作为一种有效的工具，用于动脉硬化斑块不稳定的分子机制研究，同时本专利技术为研制开发有关动脉硬化治疗药物奠定了基础。附图说明图1，，3-二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪(ABO)有效地保护内皮细胞。·其中A =MMT法检测，3_ 二氢_3_羟甲基_6_氨基--苯并噁嗪对饥饿处理条件下人脐静脉内皮细胞存活率的影响。B :倒置显微镜下观察，3- 二氢-3-羟甲基-6-氨基--苯并噁嗪(50 μ M)对氧化型低密度脂蛋白(oxLDL，45μ g/ml)处理条件下(4h)人脐静脉内皮细胞形态的影响。C =MMT法检测，3_ 二氢_3_羟甲基_6_氨基--苯并噁嗪(50 μ Μ)对氧化型低密度脂蛋白(45 μ g/ml)处理条件下(4h)人脐静脉内皮细胞存活率的影响。图, ，3-二氢-3-轻甲基-6-氨基--苯并卩本文档来自技高网...
【技术保护点】
2,3？二氢？3？羟甲基？6？氨基？[1,4]？苯并噁嗪在制备稳定动脉硬化斑块药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：苗俊英，赵宝祥，张尚立，赵静，苏乐，李海英，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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