非甾类抗炎药的过渡金属配合物制造技术

公开了一种ＣＯＸ２选择性的药物组合物。该组合物的效能比小于１，其中含有奈普生和／或其一种或多种盐和／或奈普生的加合物或其混合物与锌的一种或多种盐或其混合物的配合物，该配合物可用下式表示：（药物）↓［２］Ｚｎ.ｎＨ↓［２］Ｏ其中上式中的药物是存在于适宜药物基质／载体或稀释剂中的奈普生。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含奈普生和过渡金属的新的药物组合物。较母体药物及标准NSAIDS而言，该新的药物金属配合物的特征在于药效得到提高且其耐受性成倍地得以改善。更具体地讲，本专利技术涉及奈普生和锌的药物配合物，该配合物通过奈普生和(或)一种或多种奈普生的盐与锌的一种或多种盐反应制备。奈普生(美国专利3904682 & 4009197)是(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸[I.T.Harrison等，J.Med.Chem.，13203(1970)]。它具有止痛、抗炎和解热活性。它是环加氧酶的抑制剂{[Roszkowski等，Pharmacol.Exp.Ther179114(1971)]，[Tomlinson等，Biochem Biophys Res commun 46552(1972)]}。奈普生和奈普生钠用于肌骨骼和关节疾病如类风湿性脊椎炎、骨关节炎和类风湿性关节炎，用于柔和地调节疼痛如痛经、偏头痛及一些肌骨骼疾病，并用于急性痛风[R.N.Brogden等，Drugs，18，241-277(1979)]。对于一些症状，该药物须长时间给药。在用奈普生短期和长期治疗过程中，就其副作用而言，胃肠道副作用是最常见的。因此，开发副作用(特别是胃肠道副作用)低的药物剂型是最迫切的。开发奈普生盖伦制剂的研究有若干不同的参考形式，例如编程释放(美国专利5480650，4888178)，扩散-渗透控制药物释放(美国专利5543155，4571333)，液体-混悬液控释(美国专利5527545)。生物利用度得以改善或病人的顺从性提高的系统如奈普生微囊(WO9505166)和环糊精包含化合物(WO9504528)也已报导。用N-(2-羟乙基)吡咯烷已制备了奈普生的水溶性盐(美国专利5206262)。若干治疗化合物的药物配体-金属配合物已见报道。在一些情况下，配体-金属配合物比其母体配体具有更好的治疗和/或药学性质。现有技术中就NSAIDS在此方面的论述如下。WO9614839描述了NSAIDS或其药用盐和环糊精以及生理可接受的碱性试剂形成的包含配合物，该碱性试剂选自碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和氢氧化物以及水溶性胺。该碱性试剂能在胃肠道中在组合物的周围形成碱性扩散层。Chen等(J.Inorg.Biochem.1992年8月；47(2)；81-7)描述了奈普生与稀土元素(III)配合物的合成、性质及抗炎活性。多种分析表明化学剂量为1∶3(金属∶配体)而且建议用奈普生的羧酸盐作与RE(III)离子配位的桥接配体。选择了两个药学模型检测Nd(III)配合物的抗炎活性，证实相对于配体而言其抗炎活性增高。60年来，人们业已知道锌是动物(包括人)生活必需的。约300种酶发挥活性作用时需要锌 ，并且锌在DNA合成、细胞分裂和蛋白质合成中起一定作用(Peasad A，Nutrition 1995，11，93-9)。本专利技术人研究了制备NSAIDS(特别是至今已报道的奈普生)的锌配合物的可能性。Navarro等(Prostaglandins Leukot，Essent.Fatty Acids，1994年6月；50(6)；305-10)研究了用乙酰氨己酸锌预处理对不同NSAIDS(双氯灭酸、消炎痛、优洛芬、奈普生和炎痛喜康)胃毒性的作用。乙酰氨己酸锌预处理显著降低了NSAIDS引起损伤的严重性。试验证实了保护合成内源性前列腺素的能力对维持胃粘膜完整性是非常重要的。观察到的乙酰氨己酸锌的胃保护作用除改变PGE水平外还涉及其它机理。美国专利5466824描述了制备消炎痛和二价金属的配合物的方法，该方法包括在叔酰胺或环状叔酰胺中将消炎痛和所述二价金属的盐溶解形成溶液，向其中加入C14醇或C3-6酮以沉淀配合物，并由溶液中分离出此沉淀。该文献也提供了为需要此治疗的哺乳动物治疗炎症和/或疼痛的方法，该方法包括给所述动物施用抗炎或止痛有效量的消炎痛和二价金属的配合物或者含所述配合物和药用载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物，该配合物通式为(M2)(消炎痛4)(Sn)，其中M是二价金属，S是叔酰胺分子或环状叔酰胺分子，而n是2或3。此美国专利还公开了一种消炎痛和二价金属的配合物以及含此配合物和药用载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物，此配合物的通式为(M2)(消炎痛4)(Sn)，其中M、S和n定义如上。A.K.Singla等报道了锌-阿斯匹林配合物(International Journal ofPharmaceutics，108(1994)，173-185)。该配合物药效及耐受性较好。另外，已报道了锌-消炎痛的配合物(A.K.Singla等，International Journal ofPharmaceutics，120(1995)145-155)。此锌-消炎痛配合物比母药药效更强，并且对致溃疡性还具有良好的耐受性。美国专利5466824描述了用消炎痛和二价金属和叔酰胺或环状叔酰胺形成配合物，同时加入C14醇或C3-6酮。在配合物中加入外来分子改变了药物开发的总过程，因而证明此新配合物安全性和有效性的实质性数据是必需的。美国专利5466824中该配合物制备的方法非常复杂、费时、成本高，并且存在除药物和二价金属之外的新物质，因而此药物能够使用前要花费相当长的时间进行预临床和临床试验。本专利技术人之一报告了锌-NSAID配合物的形成。已表明锌-消炎痛比母药更好。同样，已表明阿斯匹林-锌配合物比母药更好。但是，这两种NSAIDS药物在长期使用时有其本身的缺点。消炎痛的治疗指数低而阿斯匹林用量非常大时会产生过敏反应。虽然锌盐配合物较好，但是可能不能用于治疗。此外，因长期治疗时消炎痛副作用发生率高且非常严重，故消炎痛不常用于用作止痛药或解热药。它可特别用于急性痛风、严重类风湿性脊椎炎和骨关节炎。这从ED50、LD50和治疗指数得以证实，NSAIDS的数值收集如下。编号药物ED50(mg/kg)LD50(mg/kg) 治疗指数1尼美舒利 1.253242602 奈普生 2.103951903 布洛芬 13.5923 684二氟米酮 38.0750 205氟芬那酸 14.7249 176 保泰松 20.5406 147 乙酰水杨酸 135.0 1520 148 消炎痛 2.95210 7对治疗指数低且安全性差的药物进行了改进其药效和副作用的早期研究。用对COX2达到50％抑制所需要的药物浓度(IC50)(μg/ml)除以COX1的IC50，由此将NSAIDS排序，数值低于1表示对COX2具有选择性。发现胃肠综合征发生率的相似性与COX1和COX2抑制作用比的差异同样显著，其比例如下。参考文献《今日药物》(Drugs of Today)Vol.32 Suppl.D 1996第5页的数据如下，它们表明只有4种药物如奈普生和双氯高灭酸的效能比例小于1，对COX2具有选择性。在多种给出的NSAIDS中，消炎痛和阿斯匹林对COX1具有选择性，其效能比例高达100。药物 环加氧酶2/环加氧酶1之比炎痛喜康250托美丁 175乙酰水杨酸 166苏灵大 100消炎痛 60托芬那酸 16.7布洛芬 15对乙酰氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ＣＯＸ２选择性的、效能比小于１的药物组合物，其中含有奈普生和／或其一种或多种盐和／或奈普生的加合物或其混合物与锌的一种或多种盐或其混合物的配合物，该配合物可用下式表示：（药物）↓［２］Ｚｎ.ｎＨ↓［２］Ｏ其中该药物是存在于适宜药 物基质／载体或稀释剂中的奈普生。

【技术特征摘要】
1.一种COX2选择性的、效能比小于1的药物组合物，其中含有奈普生和/或其一种或多种盐和/或奈普生的加合物或其混合物与锌的一种或多种盐或其混合物的配合物，该配合物可用下式表示(药物)2Zn·nH2O其中该药物是存在于适宜药物基质/载体或稀释剂中的奈普生。2.权利要求1所述的组合物，其中所述奈普生的盐及加合物选自光学纯的奈普生、奈普生-赖氨酸和奈普生环糊精加合物。3.权利要求1所述的组合物，其中锌盐选自碳酸锌、醋酸锌、硫酸锌、氯化锌及葡萄酸锌。4.权利要求1所述的组合物，其特征是片剂、胶囊剂、混悬剂、肠溶包衣片剂、咀嚼片剂、泡腾片剂和局部制剂。5.一种试剂盒，其中包括奈普生和/或其一种或多种盐和/或奈普生加合物或其混合物的一种或多种药用剂量以及锌的一种或多种盐或其混合物的一种或多种可接受的剂量。6.以较低胃肠道副作用治疗NSAID的适应症的方法，所述方法包括施用有效量的奈普生、其盐或加合物或其混合物与锌或其盐的配合物，所述配合物用下式表示(药物)2Zn·...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿马吉特辛格，拉吉斯杰恩，阿尼尔库马辛格拉，
申请(专利权)人：阿马吉特辛格，拉吉斯杰恩，阿尼尔库马辛格拉，
类型：发明
国别省市：IN[印度]