共聚物-1在制备治疗多发性硬化症的口服固体药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及通过共聚物－１的摄入或吸入治疗多发性硬化症，以及用于这种治疗的药用组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过共聚物-1(如下所定义)的摄入或吸入，治疗多发性硬化症。本专利技术也涉及用于多发性硬化症治疗的含有共聚物-1的药用组合物，在此所述药用组合物被制备成通过摄入或吸入给予的形式。
技术介绍
共聚物-1，也称为乙酸glatiramer，以商品名Copaxone出售，它含有包括L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的多肽的乙酸盐，上述氨基酸的平均摩尔数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，共聚物-1的平均分子量在4,700和11,000道尔顿之间。它是一个非-自身抗原，已证实它可抑制由包括小鼠脊髓匀浆(MSCH)在内的多种致脑炎因子在多个种属动物中引起的实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)，MSCH包括了所有的髓磷脂抗原，如髓磷脂碱性蛋白(MBP)(Sela M.等.，Bull Inst Pasteur(1990)88第303-314页)、蛋白脂质蛋白(PLP)(Teitelbaum D.等.，J.Neuro-immunol(1996)64第209-217页)和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)(Ben-Nun A.等.，J.Neurol(1996)243(增刊1)S14-S22)。EAE是公认的多发性硬化症的模型。已证实采用皮下注射、腹腔注射、静脉注射或肌肉注射，共聚物-1均有活性(D.Teitelbaum等.，Eur.J.Immunol.(1971)1242-248页；D.Teitelbaum等.，Eur.J.Immunol.(1973)3273-279页)。在III期临床试验中，每日皮下注射共聚物-1后发现，可迟缓大鼠恶化-缓解的多发性硬化症病情发展并降低复发率(K.P.Johnson，Neurology(1995)165-70页)。目前的共聚物-1的治疗只局限于每日皮下注射给予。目前，所有批准的对多发性硬化症特殊的治疗中，包括活性物质的自体输注，经常观察到的注射部位的问题包括刺激、过敏反应、炎症、疼痛、甚至坏死(至少在一例用β干扰素1-B治疗中)以及病人的低顺应性水平，因此，期望有一种可选择的给予方法。EP专利359,783公布了通过自身抗原的口服给予，治疗自身免疫性疾病，它公布了口服给予MBP，治疗多发性硬化症。自身抗原的口服给予方式已被称为“口服耐受”。PCT国际申请公布号WO 91/12816、WO 91/08760和WO92/06704均公开了应用“口服耐受”方法，用多种自身抗原治疗其它的自身免疫性疾病。然而，这些参考文献中没有一个公开通过口服给予非-自身抗原共聚物-1治疗多发性硬化症。涉及上述内容的所有这些专利和所有文献参考的内容均通过引用结合到本文中。因此，本专利技术的目的是通过摄入或吸入共聚物-1的口服给予方式，提供治疗多发性硬化症的方法。插图的简要说明附图说明图1和图2显示了共聚物-1对由豚鼠髓磷脂碱性蛋白(GPBP)在大鼠(图1)和小鼠(图2)中引起的免疫反应的影响，该反应通过脾细胞增殖进行评价。图3和图4显示了共聚物-1对细胞因子释放的作用。图5显示了通过口服-给予共聚物-1对小鼠的EAE的抑制作用。(SJL/J×BALB/c)F1小鼠用PBS(■)、0.1mg共聚物-1(□)、0.25mg共聚物-1(▲)或0.5mg共聚物-1(△)喂饲。每一剂量在-7、-5、-3、0、2、4和6天时喂饲，共7次，在第0天时通过注射MSCH诱导产生EAE。图6显示了自共聚物-1喂饲大鼠的脾中分化出的T-细胞系的增殖和细胞因子的分泌。细胞用含共聚物-1(50μ/ml)或刀豆球蛋白A(Con A)(5μg/ml)的培养基培养，并测定由这些抗原引起的增殖和细胞因子分泌的反应。图7显示了自共聚物-1喂饲大鼠的脾中分化出的T-细胞系对EAE的抑制作用，紧随着EAE诱导后，在用共聚物-1刺激后，腹腔注射细胞(20×106/大鼠)3天。图8显示了自共聚物-1喂饲大鼠的脾中分化出的T-细胞系对EAE的抑制作用，紧随着EAE诱导后，在用共聚物-1刺激后，静脉注射细胞(15×106/小鼠)3天。图9显示了在三只恒河猴中诱导EAE疾病后的临床评分与相对的共聚物-1的应用天数的关系。图10显示了在肠溶包衣的或未包衣的药物剂型的比较试验中，在六只恒河猴中诱导EAE疾病后的临床评分与相对的共聚物-1的应用天数的关系，为更好地显示结果，Y轴上0处的值被分开。本专利技术的详细说明因此，本专利技术涉及共聚物-1在多发性硬化症治疗药物制备中的用途，该药剂既可通过摄入也可通过吸入给予。本专利技术也涉及给予治疗有效剂量的共聚物-1治疗多发性硬化症的方法，其中给予方式既可通过摄入也可通过吸入给予。本专利技术还涉及通过摄入或吸入给予含有药学上可接受的载体和治疗有效量的共聚物-1的药用组合物，其中药用组合物用于治疗多发性硬化症。如上所述，共聚物-1包含含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的多肽的乙酸盐，其氨基酸的平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，共聚物-1的平均分子量在4,700和11,000道尔顿之间。本专利技术建立于观察的基础上，例如，共聚物-1的口服给予可有效抑制EAE，因此对多发性硬化症的治疗具有治疗价值。正如所期望的，共聚物-1被带入粘膜层并与其淋巴组织接触，这些粘膜层被认为是免疫系统致敏作用的初始发源地。可在窦道、气管、支气管通道(此处这些组织被称为BALT或支气管相关性淋巴样组织)和胃肠道(被称为GALT或与肠有关的淋巴样组织)发现这些粘膜层(尽管这不是唯一的)。因此，可以理解共聚物-1的给予方法中包括了通过摄入或吸入的方式将共聚物-1带入体内，例如，可通过经口喂饲、通过胃管的方式，也可通过支气管通道吸入或鼻吸入给予共聚物-1。本专利技术的一个典型实施例中，经口给予共聚物-1的每日剂量从0.1到1000mg，可以单一剂量或多剂量方式给予。如本领域技术人员所已知的，治疗有效量通常受病人的年龄、性别和身体状况的影响，也受到同时给予的其它的治疗的影响，最好由该领域技术人员来确定最适的治疗有效量。当口服给予共聚物-1后，它可能与其它食物混合，并以固体、半固体、混悬物或乳液的形式进行消化。它也可能与药学上可接受的载体包括水、混悬剂、乳化剂、调味剂等混合。在一个实施例中，所述口服组合物是完全包肠衣的。包肠衣的形式的应用是本领域熟知的，例如，“控释片剂制备中的丙烯包被”(K.Lehman，ManufacturingChemist and Aerosol News.39页，1973年6月)和“Progra-mmed DrugRelease From Oral Program Forms”(K.Lehman，Pharma.Int.，ISS 3卷34-41页，1971年)介绍了肠包衣物如Eudragit S和Eudragit L(药用赋形剂手册，第二版)，也介绍了Eudragit S和Eudragit L的应用，可以用于本专利技术的一个Eudragit是L30D55。也可采用上述的某些形式，通过吸入或滴鼻的方式经鼻腔给予共聚物-1，此外，采用经口吸入可将共聚物-1传递到气管或支气管通道的粘膜层。可用本领域已知的方法，例如美国专利号3,849,550所公布的方法制备共聚物-1，在室温下，将二乙胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗多发性硬化症的方法，包括摄入或吸入治疗有效量的共聚物－１。

【技术特征摘要】
IL 1997-1-10 1199891.治疗多发性硬化症的方法，包括摄入或吸入治疗有效量的共聚物-1。2.根据权利要求1的方法，其中共聚物-1的治疗有效量为从0.1到1000mg/天。3.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物-1经口服给予。4.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物-1经鼻腔给予。5.根据权利要求3或4的方法，其中所述共聚物-1经吸入给予。6.根据权利要求3的方法，其中所述共聚物-1以肠包衣的形式口服给予。7.共聚物-1在治疗多发性硬化症的药物制备中的用途，其中所述药物通过摄入或吸入给予。8.权利要求7要求保护的用途，其中所述药物含有从0.1到10...

【专利技术属性】
技术研发人员：R阿农，M瑟拉，D泰特鲍姆，A吉尔伯特，M利南伯格，R里文克雷特曼，
申请(专利权)人：耶达研究及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]