产生免疫的药物组合物及其在制备预防和治疗致淀粉样病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了治疗致淀粉样病的组合物和方法。该方法需要给患者使用一种诱导对淀粉样沉积物产生有益免疫应答的药物。该方法在预防和治疗阿耳茨海默氏病中尤其有用。在该方法中，合适的药物是Ａβ肽或其抗体。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于免疫学和医学领域。
技术介绍
阿尔茨海默病(早老性痴呆，AD)是一种导致老年性痴呆的进行性疾病。一般参见Se1koe,TINS,16,403-409(1993);Hardy等,WO92/13069;Selkoe,J.Neuropathol.Exp.Neurol.53,438-447(1994);Duff等，自然，373,476-477(1995)；Games等，自然，373,523(1995)。广义上讲，该疾病分为两类，发生在晚年(65岁以上)的晚期发作，和老年期之前(即35-60岁)形成的早期发作。在该病的两种类型中，病理学是相同的，但是如果在早年开始，异常可能更加严重且分布更广泛。该疾病特征在于大脑两种类型的损伤，衰老斑和神经纤维缠结。通过脑组织切片的显微分析观察到，衰老斑是直径达150μm、中心穿插有胞外淀粉样沉积物的紊乱的神经纤维网区域。神经纤维缠结是含有两根细丝(互相成对地缠绕在一起)的τ蛋白质的细胞内沉积物。衰老斑的主要成分是被称为Aβ或β-淀粉样肽的肽。Aβ肽是被称为淀粉样前体蛋白质(APP)的前体蛋白质的含39-43个氨基酸的内部片断。阿尔茨海默病的发生与APP蛋白质的几种突变有关。参见，例如Goate等，自然，349,704(1991)(缬氨酸717变为异亮氨酸)；ChartierHarlan等，自然，353,844(1991)(缬氨酸717变为甘氨酸)；Murrell等，科学，254,97(1991)(缬氨酸717变为苯丙氨酸)；Mullan等，Nature Genet.，1,345(1992)(赖氨酸595-甲硫氨酸596变为天冬胺酸595-亮氨酸596的双突变)。认为该突变通过增加或改变APP到Aβ的加工，特别是使APP增量加工成为长型Aβ(即，Aβ1-42和Aβ1-43)，引起阿尔茨海默病。认为其它基因(如早衰素(presenilin)基因，PS1和PS2)的突变，间接影响APP加工，产生长型Aβ的增量(参见Hardy，TINS,20,154(1997))。该观察表明Aβ，特别是它的长型，是引起阿尔茨海默病的病因。McMichael在EP 526,511中提出了对已确定为AD的患者以顺势疗法剂量给药Aβ(小于或等于10-2mg/天)。对于具有5升血浆的一般人，甚至该剂量的上限可以为产生不超过2pg/ml浓度的剂量。在人血浆中Aβ的正常浓度一般地在50-200pg/ml范围内(Seubery等，自然，359,325-327(1992))。因为在EP 526,511中提出的剂量只是改变内源性循环Aβ的水平，并因为在EP 526,511中没有推荐使用佐剂，似乎产生的任何治疗性结果都是难以置信的。相反，本专利技术通过在患者体内产生有益免疫应答的条件下，对患者给药Aβ或其它免疫原。因此本专利技术满足了长期存在的对预防或改善阿尔茨海默病之神经病理学的治疗方案的需要。专利技术简述一方面，本专利技术提供了预防或治疗特征在于患者体内淀粉样沉积物的疾病的方法。该方法需要诱导针对患者体内淀粉样沉积物之肽成分的免疫应答。该诱导可以是主动的(通过给药免疫原)，或是被动的(通过给药抗体或抗体的活性片断或衍生物)。在一些患者中，Aβ肽聚集成淀粉样沉积物，该疾病称为阿尔茨海默病。在一些方法中，有些患者是无症状的。在一些方法中，有些患者年龄小于50岁。在一些方法中，有些患者遗传获得对阿尔茨海默病表现易感性的危险因素。该危险因素包括早衰基因PS1或PS2中的变异等位基因，和APP的变异型。在其它的方法中，有些患者没有已知的有关阿尔茨海默病的危险因素。对于患有阿尔茨海默病患者的治疗，一个治疗方案需要对患者给药一定剂量的Aβ肽，以诱导免疫应答。在一些方法中，Aβ肽和佐剂一起给药，以提高对Aβ肽的免疫应答。在一些方法中，佐剂为明矾。在一些方法中，佐剂为MPL。如果和佐剂共同给药，对患者给药Aβ肽的剂量典型地至少为1或10μg，如果不和佐剂共同给药，剂量至少为50μg。在一些方法中，剂量至少100μg。在一些方法中，Aβ肽为Aβ1-42。在一些方法中，Aβ肽以聚集态给药。在另一些方法中，Aβ肽以分离型给药。在一些方法中，治疗药物为有效量的编码Aβ或其活性片断或衍生物的核酸。编码Aβ或其活性片断或衍生物的核酸在患者体内表达，产生Aβ或它们的活性片断或衍生物，其可以诱导免疫应答。在一些方法中，核酸通过皮肤，任选经贴片(patch)给药。在一些方法中，通过筛选化合物文库，鉴定与Aβ抗体反应的化合物，然后给患者给药该化合物以诱导免疫应答，来鉴定治疗药物。在一些方法中，免疫应答由聚集态Aβ肽引起，而不是由分离型Aβ肽引起。例如，免疫应答可以包括与聚集态Aβ肽结合而不与分离型Aβ肽结合的抗体。在一些方法中，免疫应答包括与Aβ结合的T-细胞，所述Aβ与CD8或CD4细胞上的MCHⅠ或MHCⅡ复合。在其它方法中，免疫应答通过对患者给药Aβ的抗体进行诱导。在一些方法中，通过从患者体内分离出T-细胞，在T-细胞被激活的条件下使Aβ肽与T-细胞接触，替换患者体内的T-细胞，以诱导免疫应答。典型地，治疗药物可以通过口服、鼻内、皮内、皮下、肌内、局部或静脉内给药。在一些方法中，给药后对患者进行监控，以评价免疫应答。如果监控表明在一段时间后免疫应答减少，可以给患者给药一个或更多剂量的药物。另一方面，本专利技术提供了含有Aβ和适于口服或其它给药途径的赋形剂的药物组合物。本专利技术还提供了含有有效诱导患者对Aβ免疫应答的药物和可药用的佐剂的药物组合物。在一些该组合物中，药物为Aβ或其活性片断。在一些组合物中，佐剂含有明矾。在一些组合物中，佐剂含有水包油型乳剂。在一些组合物中，Aβ或活性片断是聚丙交酯聚乙交酯共聚物(PLPG)或其它颗粒的成分。本专利技术进一步提供了含有连接有共轭分子的Aβ或活性片断的组合物，所述共轭物可以促进Aβ在患者血流中的传递和/或促进对Aβ的免疫应答。例如，共轭分子可以促进对Aβ的免疫应答。在一些组合物中，共轭分子为霍乱毒素。在一些组合物中，共轭分子为免疫球蛋白。在一些组合物中，共轭分子为减毒的白喉毒素CRM197(Gupta，疫苗，15，1341-3(1997))。本专利技术还提供了药物组合物，其中含有在组合物不含完全弗氏佐剂的条件下有效诱导患者对Aβ免疫应答的药物。本专利技术还提供了含有病毒载体的组合物，所述病毒载体编码能够有效诱导对Aβ产生免疫应答的Aβ或其活性片断。合适的病毒载体包括疱疹病毒、腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、新培斯病毒、塞姆利基森林病毒、痘苗病毒或禽痘病毒。本专利技术进一步提供了预防或治疗阿尔茨海默病的方法。在该方法中，给患者给药有效剂量的Aβ肽。本专利技术进一步提供了Aβ或其抗体在制备预防或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。另一方面，本专利技术提供了对患者阿尔茨海默病治疗方法之疗效的评价方法。在该方法中，测定进行药物治疗前患者的组织样品中Aβ肽特异性抗体的基线量。将进行治疗后患者的组织样品中Aβ肽特异性抗体的量，和Aβ肽特异性抗体的基线量进行比较。如治疗后测得的Aβ肽特异性抗体的量明显高于Aβ肽特异性抗体的基线量，则表明治疗结果是积极的。在对患者阿尔茨海默病治疗方法进行疗效评价的其它方法中，测定进行药物治疗前患者的组织样品本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其含有有效诱导患者体内产生对Ａβ之免疫应答的药物和可药用的佐剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴尔B申克，
申请(专利权)人：神经实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]