用于粘膜给药的含有聚合物药物的粉末制剂制造技术

本发明专利技术公开了经粘膜给药的粉末形式的制剂，其包括高分子量药物和阳离子聚合物。通过将阳离子聚合物（具体为氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物或聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯）或阳离子聚合物和粘性聚合物加入聚合物药物，任选还加入增稠聚合物，并使该混合物粉末化。因此，聚合物药物可经粘膜有效吸收。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过粘膜给药的、含有作为活性组分的高分子量药物的制剂。更具体为本专利技术涉及粉末形式的、通过粘膜给药的制剂，其包含高分子量药物以及阳离子聚合物。具体而言，本专利技术涉及通过鼻腔粘膜给药的、粉末形式的制剂。改进高分子量药物的低吸收率的方法包括结合使用作为吸收促进剂的表面活性剂或胆汁酸盐的各种方法(S.Hirai等.,Int.J.Pharm.,9:173-184(1981)；Y.Maitani等.,药物的设计和传递，1:65-70(1986))；以及结合使用作为吸收促进剂的环糊精的各种方法(N.G.M.Schipper等.,J.Control Release,21(1):173-185(1992)；T.Irie等.,J.Inter.Pharm.,84:129-139(1992))。然而，应该认识到这些吸收促进剂可能对鼻腔粘膜有不良作用。其它已知的方法为结合采用高分子量物质如白蛋白、葡聚糖或透明质酸钠作为吸收促进剂(T.Igawa等.,Chem.Pharm.Bull.36(8):3055-3059(1988)；日本未经审查的的专利公开号6-65090；日本未经审查的的专利公开号8-198772)。然而，这些方法仍不能获得足够的吸收促进效果并且难以进行这些组合物的工业生产。因此，上述方法中至今没有一种用于实际用途。日本未经审查的专利公开号10-95738公开了采用荧光素硫氰酸葡聚糖(下文称为“FITC-葡聚糖”；分子量4400)作为低吸收率模型药物(物质)的制剂。这种制剂可通过将FITC-葡聚糖加入其中溶有精氨酸、聚精氨酸或聚精氨酸盐的生理盐水中得到。将这种制剂给予Wistar鼠的鼻腔粘膜时，在血液中仍能保持较高的FITC-葡聚糖水平。日本未经审查的专利公开号4-503508公开了将通过加入DEAE-葡聚糖或脱乙酰壳多糖至胰岛素溶液获得的制剂给予大鼠的鼻孔。尽管已经开发出上述各种方法，但是仍然需要更有效并且实用的方法来改进高分子量药物的低可吸收性。在这种情况下，本专利技术的目的是提供通过粘膜给药的制剂，具体为通过鼻腔粘膜、能使高分子量药物通过粘膜获得安全和有效吸收的制剂。本专利技术的另一个目的是提供一种粉末形式的药用组合物，这种药物能使活体获得安全和有效的高分子量药物的吸收。本专利技术提供一种通过粘膜给药的粉末形式的制剂，具体为包含高分子量药物和阳离子聚合物、用于经鼻给药的制剂。优选通过粘膜给药的、粉末形式的本专利技术制剂进一步包含一种粘性聚合物。阳离子聚合物的具体实例包括氨基烷基异丁烯酸酯、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯和聚-L-精氨酸的共聚物。优选氨基烷基异丁烯酸酯和聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯的共聚物。作为一种粘性聚合物，还包括羟丙基甲基纤维素。高分子量药物可以选自生物活性肽和蛋白质、抗体、疫苗和抗原。本专利技术制剂对通过粘膜，具体为通过鼻腔粘膜给予粒细胞集落刺激因子、胰岛素、红细胞生成素、生长激素或流感抗原尤其有效。本专利技术也提供包含高分子量药物和阳离子聚合物的粉末形式的药用组合物。在本专利技术的粉末形式药用组合物中，高分子量药物可以选自生物活性肽和蛋白质、抗体、疫苗和抗原。本专利技术的粉末形式的药用组合物对粒细胞集落刺激因子、胰岛素、红细胞生成素、生长激素或流感抗原的给药尤其有效。以下将对本专利技术作详细描述。在本专利技术的一个实施方案中，通过粘膜给药的本专利技术粉末制剂可以通过将赋形剂(如糖)和阳离子聚合物和任选的粘性聚合物，以及如果需要，合适的添加剂加入高分子量药物，随后进行冻干或喷雾干燥所得混合物来获得。用于本专利技术的“高分子量药物”是指生物活性肽或蛋白质；抗体、疫苗、抗原或诸如此类。具体实例包括以下物质(不是用来限制本专利技术)降钙素、胰岛素、胰岛素原、后叶加压素、去氨加压素、黄体化激素、黄体化激素-释放激素、生长抑素、催乳激素、高血糖素、胃泌素、促胰液素、激肽释放酶、尿激酶、神经降压素、脑啡肽、kyotorphin、内啡肽、内皮缩血管肽、血管紧张素、转铁蛋白、房尿钠排泄多肽(atrial natriuretic polypeptide)、上皮细胞生长因子、生长激素、甲状旁腺激素、干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、白血病抑制因子、造血干细胞生长因子、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、血小板生成素、超氧化物歧化酶、组织纤溶酶原激活物、抗凝血酶、凝血因子、抗IgE抗体、抗IgA抗体、抗肿瘤抗体、肿瘤坏死因子的抗体、抗白介素抗体、HIV-中和抗体、抗血小板抗体、抗肝炎病毒抗体、肝炎疫苗、流感疫苗(流感抗原)、百日咳菌苗、白喉菌苗、破伤风类毒素疫苗、肽类或蛋白质类如可以用作抗原的来自日本雪松(cedar)或豚草(ragweed)的花粉、与半抗原结合的此类肽或蛋白质，以及此类肽、蛋白质或辅药轭合物(conjugates)的混合物。不难推测本专利技术也能改进通过粘膜，具体为经鼻粘膜的药物(分子量小于上面列举的高分子量药物)的吸收。因此，可以认为本专利技术也适用于它们。G-CSF(作为一种可用于本专利技术的高分子量药物)的实例包括具有人G-CSF活性的、由氨基酸序列SEQ ID NO:1、2或3表示的多肽；以及由上面多肽和加入其中的糖链组成的糖蛋白。另外，具有G-CSF活性的、由部分修饰(即被取代、消除、插入和/或加入)的上述氨基酸序列表示的G-CSF衍生物也属于本专利技术的G-CSF。这些G-CSF可以从天然产物中提取/分离/纯化，或者它们可以通过重组技术所得的转化体来生产，随后分离/纯化。用于这种转化的宿主细胞的实例包括E.Coli和哺乳动物细胞(如C127,CHO细胞)。生产这些G-CSF的详细方法公开于如日本未经审查的专利公开/PCT第63-500636号和日本未经审查的专利公开第62-236497号、62-236488号和63-267292号。在本专利技术的粉末形式制剂中，高分子量药物的含量通常为0.01-90％(w/w)，优选为0.1-50％(w/w)。用于本专利技术的“阳离子聚合物”是指其形成重复结构的单体单元带有正电荷，或具有在溶解时得到正电荷的结构的聚合物。用于本专利技术的阳离子聚合物可以是任何阳离子聚合物，只要它能促进高分子量药物通过粘膜的吸收。具体而言，可以使用氨基烷基异丁烯酸酯、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚-L-精氨酸的共聚物或诸如此类。氨基烷基异丁烯酸酯的共聚物由如Rohm Pharma以商品名Eudragit E或Eudragit RS提供。Eudragit E为平均分子量150000的异丁烯酸甲酯、异丁烯酸丁酯和异丁烯酸二甲基氨基乙酯共聚物。聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯由如Sankyo Co.,Ltd．以商品名AEA提供。它是一种平均分子量65000的聚合物，它由聚乙烯醇和乙醛脱水从而生成乙缩醛和羟基，随后通过酯键使氨基乙酸二乙酯连接一部分乙缩醛和羟基来获得。聚-L-精氨酸为L-精氨酸的聚合物。其平均分子量为1000-1000000。优选这种聚合物的平均分子量为12100-92000，更优选为92000。聚-L-精氨酸由Sigma提供。在经粘膜给药的本专利技术的粉末形式制剂中，阳离子聚合物的含量通常为0.1-90％(w/w)，优选为1-50％(w/w)。用于本专利技术的“粘性聚合物”本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于通过粘膜给药的粉末制剂，其包括高分子量药物和阳离子聚合物。

【技术特征摘要】
JP 1998-7-8 192722/98;JP 1999-3-25 81549/991．用于通过粘膜给药的粉末制剂，其包括高分子量药物和阳离子聚合物。2．权利要求1的制剂，其进一步包括粘性聚合物。3．权利要求1的制剂，其中阳离子聚合物为氨基烷基异丁烯酸酯共聚物。4．权利要求1的制剂，其中阳离子聚合物为聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯。5．权利要求1的制剂，其中阳离子聚合物为聚-L-精氨酸。6．权利要求2的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：野村英昭，植木洋祐，
申请(专利权)人：麒麟安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]