抗体制剂和治疗方案制造技术

本公开涉及AM-14药物制剂以及用于疾病治疗的治疗性给药方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体制剂和治疗方案与相关申请的交叉引用本申请要求2010年I月10提交的美国专利申请号61/295，387和2010年12月10日提交的美国专利申请号61/422，059按35U. S. C. 119(e)规定的权益，所述美国专利申请在此引为參考。
技术介绍
白介素-17 (IL-17A)是ー种炎性细胞因子，其最初被鉴定为由活化的T细胞选择性表达的转录本。IL-17A和IL-17F结合并活化IL-17RA。已显示，IL-17RA在调节免疫应答中是重要的。IL-17RA的活化导致产生促成许多疾病的症状和/或病理的细胞因子、趋化因子、生长因子和其他蛋白质。炎性细胞因子IL-17A诱导产生引起疾病和生理效应例如炎症、软骨降解和骨吸收的细胞因子和其他介导物。IL-17A可能在大量炎性病症包括关节炎(类风湿性关节炎)、牛皮癣、炎性肠病、多发性硬化症和哮喘中发挥作用(Li等，2004， Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 24: 294-296 ；Fujino 等，2003，Gut. 52:65-70 ；Kauffman 等，2004, J. Invest. Dermatol. 123:1037-1044 ；Mannon 等，2004, N. Engl. JMed. 351:2069-2079 ;Matusevicius等，1999,Mult Scler5, 101-104 ;Linden等，Eur RespirJ. 2000May; 15(5) :973-7 ;Molet 等，2001，J. Allergy Clin. Immunol. 108:430-438)。最近的研究表明，IL-17F在炎性应答的诱导中发挥作用(Oda等，2006，American J. Resp. Crit.Care Medicine, Jan. 15,2006 ；Numasaki 等，2004, Tmmunol Lett. 95:97-104)。已经显示，IL-17受体A (IL-17RA)结合IL-17A和IL-17F并被它们活化。已经鉴定了 5种其他的IL-17样配体(IL-17B至IL-17F)和4种其他的IL-17RA样受体(IL-17RB至IL-17RE) (Kolls 和 Linden, 2004, Immunity 21:467-476 ；Gaffen, 2009, Nat Rev Tmmunol8:556-568)。已经显示，IL-17受体C (IL-17RC)结合IL-17A和IL-17F并被它们活化。IL-17RA和IL-17RC形成功能性异聚体受体复合物(Toy等，2006，J. Immunol. 177:36-39 ；McAllister 等，2005，J. Immunol. 175:404-412)。此夕卜，还已经显示，IL-17 受体B(IL_17RB)的 IL-25 介导的活性需要 IL-17RA (Rickel 等，2008，J. Immunol. 181:4299-4310)，并且IL-17RD与IL-17RA相互作用以介导IL-17信号传导(Rong等，2009，Cell Research19:208-215)。附图说明图I :该图描绘了各种AM-14制剂的粘度与剪切速率之间的关系。在pH 4. 5的IOmM谷氨酸盐缓冲液中对各种赋形剂进行评估，其中AM-14保持恒定在约180mg/ml。图2 :该图说明了各种AM-14制剂的粘度与剪切速率之间的关系。在pH 5. 5的IOmM谷氨酸盐缓冲液中对各种赋形剂进行评估，其中AM-14保持恒定在约180mg/ml。图3 :该图描绘了 AM-14在不同蛋白质浓度下的粘度。图4 :该图显示了 200mg/ml AM-14制剂的粘度作为变化的pH的函数与pH之间的关系。图5 :该图显示了在接受21至700mg之间的AM-14剂量的健康志愿者中，作为时间函数的IL-17受体占有率的平均百分数。图6 :该图显示了在接受140、210和700mg AM-14剂量的牛皮癣患者中，作为时间函数的IL-17受体占有率的平均百分数。图7 :该图显示了在接受50至210mg之间的AM-14剂量的类风湿性关节炎中，作为时间函数的IL-17受体占有率的平均百分数。图8 :该图显示了通过全血刺激分析所測定的PEC50位移与通过药物动力学分析所测定的循环AM-14浓度之间的单调增加的关系。AM-14的浓度在χ-轴上，pEC50位移在y-轴上。 图9 :根据单剂量研究的建模所预测的平均AM-14药物动力学曲线的图示。图10:在某些分析形式中使用的PK-PD模型的示意图。注射器表示给药位点快速浓注到储库(SC);输注到中央室(IV);或启动安慰剂效应。炎症(由PASI评分值度量)由具有内源性合成速率(ksyn)和降解速率(kdeg)的炎症室表示。效应室中的药物浓度起到降低ksyn并由此降低炎症的作用。安慰剂效应作为具有其自身动力学的假设室进行建摸。安慰剂效应起到增加kdeg并由此降低炎症的作用。图11 :在AM-14或安慰剂单剂量给药后，模型预测的PASI平均值(作为基线的百分数)与观察到的PASI数据平均值(SD)(作为队列基线的百分数)的比较随时间的变化图。图12 :为多剂量情形(包括安慰剂)预测的平均PASI响应时间过程的图示。图13 :为AM-14预测的第12周PASI改善百分数的中位数的图示(剂量响应曲线)，阴影表示90%置信区间；对于各种剂量水平，各自在第0、1、2、4、6、8和10周SC给药。图14 :该图描绘了在接受AM-14 (实心物体)的对象中，与安慰剂(空心圆)相比，表皮厚度随时间的变化。与安慰剂相比，给予AM-14在牛皮癣对象中引起表皮厚度显著减小。图15 :该图描绘了在接受AM-14 (实心物体)的对象中，与安慰剂(空心圆)相比，角蛋白-16(KRT16)随时间的变化。与安慰剂相比，给予AM-14在牛皮癣对象中引起KRT16mRNA显著减小。图16 :该图描绘了在接受AM-14 (实心物体)的对象中，与安慰剂(空心圆)相比，Κ 67计数随时间的变化。与安慰剂相比，AM-14在牛皮癣对象中引起Ki67计数显著减小。详细描述应该理解，本文提供的各种实施方案的各种属性中的任ー种和所有属性或者从实施方案列表中选择的特定实施方案均不构成附加的或新的情况，其中所述属性被描述在分开的段落中井随后合并在特定实施方案中。本申请人肯定地陈述，所有这样的组合都被本公开具体设想并具体涵盖。IL-17 受体 “A”“IL-17受体A”或“IL-17RA”(在本文中可互换使用，并且IL-17受体和IL-17R都是指同一受体)是本
中已知的细胞表面受体(參见例如Yao等，1997, CytokineVol. 9，No. 11:794-800)o IL-17RA的克隆和表征被描述在例如美国专利号6，072, 033中，所述美国专利在此以其全文引为參考。IL-17RA至少结合IL-17A和/或IL-17F，并被IL-17A和/或IL-17F或其他IL-17配体以及ー种或多种IL-17配体的异聚体形式、例如但不限于IL-17A/IL-1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘定江，黄卓红，戴维·安德鲁·马丁，克里斯托弗·博伊德·卢瑟尔，戴维·H·萨林格尔，斯科特·瓦尔特·鲍姆加特内，克里斯托弗·J·安德莱斯，
申请(专利权)人：麒麟安姆根有限公司，
类型：
国别省市：