用于哺乳类中性腺类固醇依赖性疾病治疗学处理的一种方案，它包含通过以足够抑制子宫内膜组织增生而不基本停止内源性雌激素产生的量施用ＧｎＲＨ拮抗剂的方法降低其雌激素供给。一种检测个体中降低的雌激素供给是否通过以给定剂量水平施用ＧｎＲＨ拮抗剂已达到某种程度的方法，这种程度即雌二醇水平已被抑制至适合性腺类固醇依赖性疾病如子宫内膜异位症的治疗学处理的理想水平，它包含如通过进行孕酮攻击试验滴定剂量以及最佳的ＧｎＲＨ拮抗剂给药方案。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
本申请是1994年7月22日提交的专利申请第08/279593号的后续部分。子宫内膜异位症是子宫内膜型腺体和基质在子宫外的位置上异位地出现。这些异位发生的子宫内膜组织经常形成含有经改变的血液的囊肿。这种疾病导致全世界数百万妇女的使人衰弱的疼痛并且特别与每月的子宫内膜组织增殖相关联。这常是终身疾病，有时与不育相关。子宫内膜增生症可通过许多医疗方法治疗，但这些方法中没有一种在6个月或更长时间的长期治疗中足够安全，或有效。可能已证实有效的最老的治疗方法是通过注射或口服施用孕激素或与口服避孕药联合应用。然而，长期施用孕激素可产生一些不希望的副作用，并且有效性不确定，因而在美国尚未被通过。一种衍生于羟脱水孕酮的合成类固醇，即17-α-孕甾-2，4-二烯-20炔并(yno)-三异噁唑-17-醇，又称为炔羟雄烯异噁唑，商品名为Danocrine，已显示为治疗子宫内膜异位症产生低雌激素环境的一种有效药物。不幸的是，该药也具有很多雄激素性的副作用。除了丧失雌激素引起的血管舒缩性面色潮红外，它还引起体重增加，肌肉痛性痉挛，乳房萎缩，热潮红，情绪波动，油性皮肤，抑郁，水肿，痤疮，疲劳，多毛，性欲改变，头痛，皮疹和声音变粗。子宫内膜异位症最有效治疗之一是施用一种促性腺激素释放激素(GnRH)促效剂以抑制垂体促性腺激素分泌并从而诱导一些可逆性假绝经状态，即，施用一种降调节剂量。虽然个体反应不同，但与子宫内膜异位相关的子宫内膜异位性病损通常在开始治疗后仅3个月内迅速消退和变小。撤除治疗后，常在正常月经周期恢复后几个月内又出现疼痛并且子宫内膜异位再次出现。该药物也可用于治疗纤维瘤(平滑肌瘤)。这种疗法不能长期应用是由于严重雌激素丧失引起的长期严重低雌激素症或假绝经状态产生的许多副作用，即热潮红，骨丢失和丧失雌激素的心血管保护作用。虽然个体反应仍然是不同的，但通常在治疗约3个月后可测到骨丢失而在最易受损的病人中有时在治疗约6个月后变得非常显著。从危险-利益角度看，这种骨丢失副作用是根本不能接受的-因为绝经后妇女由于骨质疏松发生髋部骨折后的预期寿命只有约3.2年。由于这一副作用，美国食品和药物管理局(FDA)禁止在施用促性腺激素释放激素类似物总计6个月后再施用此药。即，按照FDA标记的要求，该药物在休息一段时间后不能再施用。因此，对GnRH促效剂的关注是基于认识到在育龄妇女中长期的低雌激素状态可导致蓄积的雌激素缺乏副作用，特别是骨密度丢失加速，骨质疏松和骨折的高危险潜在累积。接受GnRH促效剂的“降调节剂量”的病人具有可与绝经后状态相比的显著缺乏的雌激素水平。这些考虑促使开展了基于“雌激素阈值假说”的“加回”方案的临床研究，即对表现为临床显著的子宫纤维瘤病人使用与低剂量雌激素-孕激素替代治疗联合的GnRH促效剂治疗，这种替代治疗类似于熟知的绝经后治疗方案。目的是通过联合使用促效剂和小剂量外源性雌激素-孕激素补充而获得内源性卵巢雌激素分泌的充分减少，以使临床疗效不因“加回”激素替代治疗方案而丧失。科学文献中还描述了在子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤的临床治疗中有效地促性腺激素释放激素拮抗剂的潜在用途。例如，Gordon等，Suppression of Ovarian Estradiol Secretion by a Single Injection of Antide inMonkeys Follicular PhaseIntermediate，Sustained and Reversible Actions，J.Clin.Endocrin.Metab.，731262(1991)，检测了GnRH拮抗剂antide的效应，并且作者得出结论，当拮抗剂以足够的单剂量施用时能引起垂体卵巢轴中间的和延长的抑制。所产生的低雌激素环境足以预期对病人的治疗可提供对多种性腺类固醇依赖性疾病如子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤的控制，而无延缓和潜在的后果如熟知的潮红和开始GnRH促效剂治疗的降调节反应。然而，作者也指出非常希望得到一种能更好地控制生物利用度从而反应较不个体化的配方。本专利技术的拮抗剂方法的基础是认识到，促效剂通过对GnRH受体系统的降调节达到完全抑制，而拮抗剂与促效剂产物不同，是通过竞争性占据而占有GnRH受体，从而达到不同程度的，具有剂量依赖性的抑制。因此，有可能采用GnRH拮抗剂的合适剂量维持基础卵巢雌二醇分泌于不过高的水平，该水平低至足以控制雌激素依赖性妇科问题如子宫内膜异位症但足够高至避免完全缺乏雌激素的长期续发症。有必要提供可达到最佳雌激素血清浓度水平的GnRH拮抗剂剂量和/或方案。如Gordon等在上述文献中指出，对特定GnRH拮抗剂的反应随个体不同而不同。因此，必须在每个个体中调整GnRH拮抗剂给药剂量以达到雌激素分泌的合适程度。因而，需要一种方便的方法以确定是否已建立适当的雌激素水平。因此应认识到有许多治疗方案需要维持基础卵巢雌激素分泌。治疗子宫内膜异位症和平滑肌瘤是2个例子。存在这样一种制剂水平，它适合既安全(即，避免绝经期副作用如骨密度丢失)又有效(即，疾病状态的治疗)的性腺类固醇依赖性疾病的长期治疗。本专利技术提供这种水平以及确立此水平的方法。附图简述附图说明图1证明残余卵巢雌激素分泌是GnRH拮抗剂剂量依赖的并且抑制程度在开始治疗后7至10天内达到稳定。图2证明有月经的灵长类种群可被滴定至卵巢雌激素分泌部分抑制的希望水平。专利技术简述本专利技术广义地涉及性腺一类固醇依赖性疾病如子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤，经前期综合征和机能不良性子宫出血的治疗。更特别地，本专利技术涉及通过施用GnRH拮抗剂的一种方案安全而有效地治疗这些性腺类固醇依赖性疾病，它有效地基本抑制了行经期妇女子宫内膜组织的增生，但不足以基本停止雌激素产生，即，不足以基本引起内源性雌激素的阉割水平。本专利技术的其它优选实施方案针对GnRH拮抗剂的剂量，该剂量提供对月经期妇女中子宫内膜组织的增生的抑制的有效量但该剂量不足以基本停止内源性雌激素的产生。在本专利技术的特别优选实施方案中，所提供的方案和剂量允许产生足够产量的内源性雌激素并维持血清雌激素浓度于约30至50的范围内并优选约35至45pg/ml。本专利技术还提供一种方法用于确定是否在一个个体哺乳类中低雌激素环境为雌激素浓度已被抑制至适合该个体中的性腺类固醇依赖性疾病的治疗的最佳水平。方法为以通过滴定，如对该个体进行孕酮攻击试验，确定的给定剂量向该个体施用GnRH拮抗剂。专利技术详述按照本专利技术，提供了一种GnRH拮抗剂方案或剂量，它可有效抑制月经期妇女子宫内膜组织的增生，但不足以基本停止内源性雌激素的产生。根据特定的受治疗者该方案和剂量提供的GnRH拮抗剂的量可不同，通常调节该方案和剂量以达到24小时血清雌二醇在约30至50的范围内并优选约35至45pg/ml。已经提出，降低血清雌二醇水平具有期望的抑制月经期妇女子宫内膜组织增生的作用。然而，同时存在一个问题即可能不能提供足够的雌激素以减轻避免，或防止与阉割样雌激素水平相关的绝经样综合征。例如，当内源性雌激素水平降至约15pg/ml以下时，发生雌激素缺乏副反应。至今为止避免这些内源性雌激素缺乏后的副反应只是通过加回雌激素完成，即，所谓“加回疗法”。只有本专利技术提供了对性腺类固醇依赖本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在哺乳类中治疗性腺类固醇依赖性疾病的方案，该方案是通过施用有效量抑制子宫内膜组织增生而基本不停止内源性雌激素产生的量的ＧｎＲＨ拮抗剂的方法降低雌激素实现的。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GD霍根，A菲利普斯，
申请(专利权)人：汉普顿路医学院，邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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