用下述通式表示的化合物及其盐， Ｙ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｑ－ＮＲ↑［１］－ＣＨ（Ｒ↑［２］）－ＣＯ－Ｘ ［式中， Ｒ↑［１］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［２］表示具有取代基的苄基； Ｑ表示Ｄ－Ａｒｇ或Ｌ－Ａｒｇ； Ｙ表示Ｌ－Ｔｙｒ的Ｎ末端氨基的２个氢原子或将其置换的取代基，该取代基（有２个时，分别独立地）从以下选择： 具有氨基的Ｃ↓［１－６］烷基、 具有羧基的Ｃ↓［１－６］烷基、 具有氨基的Ｃ↓［１－６］烷基羰基、 具有烷基的磺酰基、 具有取代基的嘧啶基、 具有取代基的咪唑啉基、以及 用下式表示的基： ＨＮ＝Ｃ（Ｒ↑［３］）－ （式中，Ｒ↑［３］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、有取代基的苯基；具有取代基的羟氨基、或有取代基的肼基）； Ｘ表示ＯＲ↑［４］（式中，Ｒ↑［４］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）、Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）（式中，Ｒ↑［５］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［６］表示Ｃ↓［１－６］羟烷基或磺酸取代的Ｃ↓［１－６］烷基，或者Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］一同与取代的氮原子一起，形成５或６元含氮饱和杂环）、以及ＮＲ↑［７］－Ｃ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］）（式中，Ｒ↑［７］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［８］表示氢原子、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、取代的或未取代的氨基甲酰基、羧基Ｃ↓［１－６］烷基、取代的或未取代的氨基甲酰Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧羰基Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［９］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基、脒基Ｃ↓［１－６］烷基、胍基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、羧基Ｃ↓［１－６］烷基或取代的或者未取代的氨基甲酰基Ｃ↓［１－６］烷基；或者Ｒ↑［７］及Ｒ↑［９］一同，与Ｒ↑［７］取代的氮原子一起，表示羧基取代的含氮饱和５或６元杂环；Ｒ↑［１０］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）］。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过对类鸦片受体等的作用发挥镇痛等药理作用的肽衍生物。
技术介绍
结合吗啡等类鸦片的类鸦片受体，已证明在70年代前半期已经存在。现在，类鸦片受体可大致划分为μ、δ及κ三种。吗啡主要作为μ受体的激动剂作用，发现有镇痛、抑制肠道运动和抑制呼吸等药理效果。1975年以后，相继发现了结合在类鸦片受体上的内生性吗啡样物质。至今，这些物质全部是肽，统称为类鸦片肽。类鸦片肽的药理效果基本上与吗啡相同，由于是原来存在于生物体内的物质，因此，可以预测其所生成的药品较吗啡有更好的安全性。然而，天然的类鸦片肽在体内动态行为有问题，还未作为药品使用。在80年代，含有D-体丙氨酸的山道年吗啡(デルモルフィン)从青蛙的皮肤分离出来。山道年吗啡的镇痛效果，已判明投与脑内时比吗啡强约1000倍，其在体内比较稳定。以后，完成了含D-体氨基酸的合成类鸦片肽。特别是κ受体选择性高的类鸦片肽的合成，人们期待它作为非麻药性的镇痛药，也进行了临床试验，从其效果、起因于κ激动剂的副作用以及有利性方面考虑，作为医药品的可能性还有不少问题。并且，利用这些合成的类鸦片肽作口服剂有困难，尚不能取代例如，近年来用作治疗癌症疼痛的广泛使用的硫酸吗啡缓释性口服剂MS康汀(コンチン)。另一方面，MS康汀的每日口服量增加到以克计，其服用时困难。另外，考虑到因组胺的游离作用而发生搔痒等副作用而必须中止服用。因此，希望有较吗啡更安全以及药效更好的代用药。专利技术的公开本专利技术人为了解决上述课题，精心探讨具有优良的镇痛效果以及口服吸收性能好的类鸦片肽。结果是，以L-Tyr-(L或D)-Arg-Phe为基本骨架，在N末端上有脒基的低聚肽衍生物及其盐发现保持这样的特性，关于这类专利技术已有专利申请(平成6年专利申请第40989号以及平成7年专利申请第49894号)。本专利技术人继续进一步的研究结果是，改变N末端的脒基部分得到的上述低聚肽衍生物发现有理想的特性，完成本专利技术。即，本专利技术的肽衍生物可用下式I表示Y-L-Tyr-Q-NR1-CH(CH2C6H5)-CO-X。本专利技术提供，由上述化合物或其盐构成的医药，以及含该化合物或其盐作有效成分的镇痛性的医药组合物。另外，本专利技术还提供，该化合物或其盐在制造上述医药组合物中的应用，以及包括将该化合物及其盐的有效量投给哺乳动物的步骤在内的疼痛预防及/或治疗方法。实施本专利技术的最佳形态当说明上述式中的取代基时，Q表示D-Arg(D-精氨酸残基)或L-Arg(L-精氨酸残基)，R1表示氢原子或C1-6(碳原子数1～6个的)烷基。其中，Q为D-Arg，R1为氢原子的化合物是理想的。在本说明书中，所谓C1-6烷基，系指直链烷基、支链烷基、环烷基，或环烷基取代的直链或支链烷基的任何一种。作为C1-6烷基，适用的有，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙甲基、或者环丁基等。R2表示有取代基的苄基。当苄基有取代基时，可在任意位置上有1～2个以上的取代基。在有2个以上取代基时，它们可以相同，也可以不同。作为苯环上的取代基，可以采用，例如C1-6烷基、有取代基的氨基、有取代基的胍基、羟基等。其中，理想的是未取代的苄基。Y表示L-Tyr的N末端氨基的2个氢原子，或者表示该2个氢原子中的1个或2个氢原子被取代的取代基。该取代基从以下的一组中选取具有氨基的C1-6烷基、具有羧基的C1-6烷基、具有氨基的C1-6烷基羰基、具有烷基的磺酰基、有取代基的嘧啶基、具取代基的咪唑啉基、以及用下式表示的基团NH＝C(R3)-(式中R3是氢原子、C1-6烷基、有取代基的苯基；有取代基的羟胺基或有取代基的肼基)。2个氢原子被上述取代基取代的场合，这些取代基可分别独立地从上述一组中选取，既可以相同也可以相异。Y表示C1-6烷基时，合适的是甲基、乙基、异丙基、环丙甲基等。Y表示C1-6烷基时，作为具有氨基或羧基的例子可以举出H2N-CH2-，H2N-(CH2)2-，HOOC-CH2-，HOOC-(CH2)2-等。C1-6烷基羰基作为其具有氨基的例子，可以举出，例如，H2N-CH2-CO-，H2N-(CH2)2-CO-等。作为具有C1-6烷基的磺酰基的例子，可以举出例如CH3SO2-等。作为Y表示嘧啶基及咪唑啉基时，最好分别采用2-嘧啶基以及2-咪唑啉-2-基等。嘧啶基或咪唑啉基，既可以是取代的，也可用未取代的。在嘧啶基或咪唑啉基有取代基的场合，作为取代基，可以采用，例如C1-6烷基等，在这些基中有2个以上取代基时，该取代基可以相同，也可以不同。作为取代的嘧啶基，可以举出例如4，6-二甲基2-嘧啶基等，作为取代的咪唑啉基可以举出4-甲基-2-咪唑啉-2-基等。R3是氢原子、C1-6烷基、有取代基的苯基；有取代基的羟胺基，或有取代基的肼基。作为R3表示的C1-6烷基，合适的有甲基、乙基或正丙基等，特别理想的是甲基。苯基、羟胺基(HO-NH-)或肼基(H2N-NH-)最好使用未取代的，但是，也可以用由例如1个或2个以上的C1-6烷基取代的。又，Y表示2个氢原子，或者Y中的1个是氢原子，而另1个是上述取代基，这是理想的。另外，Y的2个均为上述取代基，例如是相同的或不同的C1-6烷基时也是理想的。本专利技术最好的状态是Y表示的2个取代基同是甲基的化合物。X表示-OR4、-N(R5)(R6)或-NR7-C(R8)(R9)(R10)中的任何一种。R4表示氢原子或C1-6烷基，R5表示氢原子或C1-6烷基。R6表示C1-6羟烷基或磺酸取代的C1-6烷基。羟基或磺酸基可在烷基的任何位置取代，但未端取代的烷基是理想的。R5及R6一同，与其取代的氮原子一起，表示5元或6元饱和含氮饱和杂环基，该杂环也可含有2个以上的氮原子。例如，作为-N(R5)(R6)可以采用1-哌嗪基、1-吡咯烷基或1-哌啶基等。另外，X用NR7-C(R8)(R9)(R10)表示时，R7表示氢原子、C1-6烷基，或苯基等芳基取代的C1-6烷基(芳烷基)。作为芳烷基，例如可以举出苄基等。R8表示氢原子、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基等C1-6烷氧基取代的羰基；取代或未取代的氨基甲酰基；羧基取代的C1-6烷基；取代的或未取代的氨基甲酰基取代的C1-6烷基；或者具有C1-6烷氧基取代的羰基的C1-6烷基。R9表示氢原子；C1-6烷基；氨基C1-6烷基；脒基取代的C1-6烷基；胍基取代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基；羧基取代的C1-6烷基、或者，取代的或未取代的氨基甲酰基取代的C1-6烷基。或者，R7及R9一同，与R7取代的氮原子一起，形成在环上有羧基的5或6元含氮饱和杂环。作为这样的杂环，可以举出2-羧基-1-吡咯烷基(-Pro-OH)及3-羧基-1-哌啶基。其中，例如，R8是羧甲基或氨基甲酰甲基，R9是氢原子的组合是理想的。R10表示氢原子或C1-6烷基。在上述各种取代基中，烷基、烷氧基或烷酰基是直链或支链的任何一种均可。上述式I表示的本专利技术的化合物，除了来自L-酪氨酸残基及Q表示的D-Arg或L-Arg残基的2个不对称碳原子外，还有来自结合在Q上苯基丙氨酸残基的不对称碳原子、R8及R9取代的不对称碳原子(式中R8及R9为相同取代基时除外)以及上述各取代基和Y上任意存在的1个以上的不对称碳原子。除了本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：樱田忍，冈山彻，温井江里子，本乡和也，小川正司，本乡朋子，竹岛智子，竹信博，中野正晴，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，富士药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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