卵巢雌激素依赖性病症的治疗制造技术

一种治疗卵巢雌激素依赖性病症如子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、ＰＭＳ或ＤＵＢ的方法，包括使用促性腺激素释放激素类似物和抗孕酮，此方法可用于长期治疗，并没有单独使用ＧｎＲＨ类似物时骨密度的迅速损失。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
卵巢雌激素依赖性病症的治疗专利技术背景子宫内膜异位症是指子宫内膜类型的腺体和基质异位地出现在子宫以外的部位。子宫内膜组织的异位常常形成囊肿，里面含有改变了的血。全世界成百万妇女患有此症，它常导致令人衰弱的疼痛，特别是在每月子宫内膜组织增生时。子宫内膜异位症通常是一种终生性的疾病。子宫内膜异位症可以采用多种疗法进行治疗，但没有一种能够进行六个月以上或更长时间的足够有效的长期治疗。也许最早具有确实疗效的手段是采用孕酮，可以通过注射，口服，或与口服避孕药相结合的方式。但是，长期采用孕酮，特别是促雄性的，则伴有一些不期望的副作用，因而在美国还未受到一致认可。一种得自17-乙炔睾酮的合成甾类激素，叫做17-α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]-异噁唑-17醇，又称为达那唑(danazol)，并以Danocrine为商标打入市场。它曾经是治疗子宫内膜并位症的有效药物，能产生低雌激素环境。不幸的是，这种药也有许多促雄副作用。除了雌激素的血管舒缩活力衰退，它还导致体重增加，长肌痉挛，乳腺萎缩，阵发性发热，情绪不稳，皮肤过油，消沉，浮肿，痤疮，乏力，多毛，性欲改变，头疼，皮疹及声音低沉。子宫异位症最有效的治疗方法之一就是采用促性腺激素释放激素的激动剂，它可以抑制垂体促性腺激素的分泌因而诱导出可逆的假绝经状态。尽管每个人的反应不同，但通常只是在治疗之初的三个月内子宫异位被很快抑制。一但撤消治疗，疼痛便经常复发，并且在正常的月经周期恢复几个月后子宫异位也跟着重新出现。这种药也可用来治疗子宫纤维肌瘤(平滑肌瘤)。这种治疗的主要缺陷是由长期严重雌激素低下或雌激素衰退诱发的假绝经状态而产生的一系列副作用，如阵发性发热、骨质损伤、雌激素的心血管保护作用受损。实际上，激素替代治疗的目的就是提供雌激素和/或孕酮来阻止骨质受损。尽管每个人的反应仍旧不同，但对那些最易受影响的病人来说，通常在治疗三个月后就开始有可检测出的骨质受损，六个月后就变得很严重了。基于这样的事实，已绝经妇女由于骨质疏松而经历一次股骨粉碎性骨折之后的死亡指数大约是3.2年，从危险-利益观点考虑，这个副作用-->的总体不可接受性是显然的。因为这个副作用，美国食品和药品管理局规定促性腺激素释放激素类似物累计使用达6个月后就不准再用。换句话说，根据FDA明确要求，即便是经过一段休息时间，此药仍不能再用。平滑肌瘤和子宫内膜异位症都有卵巢雌激素依赖性。有一种抗孕酮药物(有时也叫做“孕酮拮抗剂”或“抗促孕激素”)在治疗子宫内膜异位和平滑肌瘤有一定效果而引起注意。参见如Chwalisz et al.，Endocrinology，129(1)：312，1991；Kettel et al.，Fertil Steril，56(3)：402，1991；Murphy et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，76(2)：513，1993。也可参见Gravanis et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，60：156，1986和Wolf et al.，Fertil Steril，52：1055，1989。经前综合症(PMS)和功能紊乱性子宫出血(DUB)也有共同的源于卵巢雌激素分泌的周期性激素要求。曾经进行过一些研究，用促性腺激素释放激素激动剂亮丙瑞林和孕酮6α-甲-17-羟孕酮醋酸酯(medoxyprogesterone acetate)结合使用来治疗子宫平滑肌瘤。如果同时施用，发现孕酮能够逆转激动剂诱发的低雌激素效应中非肌瘤体积的减小，也就是说这种治疗阻止激动剂治疗的有益效应。如果用加-回(add-back)疗法使用孕酮，则可以减轻阵发性发热和尿钙损失，但仍然导致子宫总体积的小幅度增加，尽管没有增回到基础值。参见，Case et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，76：1217，1993。现已发现促性腺激素释放激素类似物与抗孕酮结合疗法能缓减卵巢雌激素依赖的病症，如子宫内膜异位，子宫平滑肌瘤，PMS和DUB，另外也可减轻由于采用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物以至雌激素缺少而引起的骨质受损。因此，本专利技术的目的就是提供这种治疗方案。对本领域技术人员来讲，从以下具体描述中本专利技术的这个以及其它一些目的就显得很明显了。附图简述图1显示了每日血清雌二醇的平均值。图2显示不同疗法对腹膜子宫异位的疗效。图3显示不同疗法对骨质矿物质密度的影响。专利技术概述-->本专利技术广义地讲涉及卵巢雌激素依赖性的病症的治疗，如子宫内膜异位症，肌肉瘤(如，子宫平滑肌瘤)，PMS和/或DUB。具有地讲，它涉及治疗卵巢雌激素依赖性病症的以下方法，先使用促性腺激素释放激素类似物至少约30天，足以使循环血清中雌激素含量降至约20pg/ml或更低，之后再采用抗孕酮，其用量要能抗子宫内膜增殖并保护骨质。专利技术详述患有卵巢雌激素依赖性病症如子宫内膜异位，子宫平滑肌瘤，PMS和/或DUB的妇女，根据本专利技术采用促性腺激素释放激素类似物与抗孕酮结合治疗。奇怪的是，不仅子宫内膜异位，PMS，DUB，肌肉瘤等症状减轻，而且与雌激素衰退相关的骨密度受损也受到抵制，有时实际上甚至逆转。因此，治疗耐受性增加，治疗时间延长，抗孕酮的使用可超过六个月。尽管使用抗孕酮期间循环的雌激素基础值高于使用GnRH期间，但没有明显的病态复发，而且同时骨密度维持不变或增加。尽管不局限于理论，但确实相信应该存在雌激素效应加以区分的界限，当雌激素经过初始时的下降之后，存在一个浓度较高的范围，在这个范围内，降低的循环雌激素产生了治疗效果，使病症减轻，同样的浓度又并不诱导骨质快速损伤，而是导致骨质保持或增加。促性腺激素释放激素是下丘脑分泌的小分子量多肽，有时也叫做促性腺释放激素，促黄体生成激素释放激素，GnRH或LHRH。这种多肽的任何类似物，无论是拮抗剂还是激动剂都可以用于本专利技术。可以找到促性腺激素释放激素拮抗剂的其它例子，特别是在一些美国专利，如4,409,208；4,547,370；4,565,804；4,569,927和4,619,914；5,198,533以及WO89/01944中发现，它们的内容在此引入作为参考。这样的拮抗性的例子包括Antide(一个10肽，用下式代表D-Ac-D-2-Nal1-DpClPhe2-D-3-Pal3-Ser4-NiLys5-D-NicLys6-Leu7-ILys8-Pro9-D-Ala10)，[Ac-D4ClDPhe1，D4ClDPhe2，DTrp3，DArg6，DAla10]GnRH，[Ac-4ClDPhe2，D3Pal3，Arg5，D2Nal6，DAla10]GnRH，[Ac-D2-Nal1，4ClDPhe2，DTrp3，DArg6，DAla10]GnRH，[Ac-D2Nal1，4FDPhe2，DTrp3，DArg6]GnRH，[Ac-D2Nal1，4ClDPhe2，DTrp3，DhArg(Et2)6，DAla10]GnRH，和[Ac-Nal1，DME4ClPhe2，DPal3，Ser4，Tyr5，DArg6，Leu7，ILys8，Pro9，DALa10]GnRH。-->促性腺激素释放激素兴奋剂例子包括亮丙瑞林(Leuproli本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗卵巢雌激素依赖性病症的方法，包括给患者施用促性腺激素释放激素类似物至少约３０天，要足以使血液循环的雌激素水平降至约２０ｐｇ／ｍｌ或更低，之后采用抗孕酮，用量要适于抗增生和骨保护。２．权利要求１的方法，其中类似物和抗孕酮是分期施用的。

【技术特征摘要】
US 1994-2-4 08/191,6311.一种治疗卵巢雌激素依赖性病症的方法，包括给患者施用促性腺激素释放激素类似物至少约30天，要足以使血液循环的雌激素水平降至约20pg/ml或更低，之后采用抗孕酮，用量要适于抗增生和骨保护。2.权利要求1的方法，其中类似物和抗孕酮是分期施用的。3.权利要求2的方法，其中每天给药。4.权利要求1的方法，其中类似物和抗孕酮的施用是有交叉的。5.权利要求1的方法，其中类似物和抗孕酮的施用没有交叉。6.权利要求1的方法，其中类似物的使用要长达约6个月。7.权利要求1的方法，其中类似物是一种促性腺激素释放激素激...

【专利技术属性】
技术研发人员：GD霍登，RF威廉斯，D格劳，
申请(专利权)人：汉普顿路医学院，
类型：发明
国别省市：US[美国]