用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基-胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及吡唑并［１，５ａ］嘧啶－７－基胺化合物和其盐在治疗激酶依赖性疾病中的用途和用于制备治疗所述疾病的药物制品的用途，涉及新的吡唑并［１，５ａ］嘧啶－７－基胺化合物，并涉及制备新的吡唑并［１，５ａ］嘧啶－７－基胺化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基-胺衍生物专利技术概述本专利技术涉及吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺衍生物在治疗蛋白激酶依赖性疾病(protein kinase dependent diseases)中的用途或者用于制备治疗所述疾病的药物组合物的用途，涉及用吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺衍生物治疗所述疾病的方法，涉及用于治疗所述疾病的包含吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺衍生物的药物制品，涉及新的吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺衍生物，涉及制造新的吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺衍生物和药物制品的方法，涉及上述吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺衍生物的用途或使用方法，和/或涉及这些用于治疗动物或人体的吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺衍生物。专利技术背景已有文献报道吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基-胺衍生物为苯并二氮杂受体的配体(例如S.Selleri等人，Bioorg.Med.Chem 7(12)，2705-11(1999))、促肾上腺皮质激素释放因子的拮抗剂(EP 1097709)、血管紧张素II受体拮抗剂(例如S.Takeshi等人，Japn.Pharm.Bull.47(7)，928-38(1999))、单氧化物合成酶抑制剂(JP 10101671)、镇痛药(WO 9535298)、杀真菌剂(EP071792)或者抗炎剂(WO 9218504)。我们现在发现吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基亚胺残基也可用作设计有效激酶抑制剂的模板。考虑到大量的蛋白激酶抑制剂和众多增生性和其他蛋白激酶相关的疾病，总是存在提供用作蛋白激酶抑制剂并因此用于治疗相关疾病的新类型-->化合物的需要。从增生性疾病的可能疗法观点来看，所需的是有过剩的化合物类型，其每一类型适合特定的蛋白激酶或蛋白激酶类型，从而允许实现特定的治疗。因此，存在发现允许此类特定抑制作用的新类型化合物的强烈需要。专利技术概述惊奇地发现在此描述的吡唑[1，5a]嘧啶-7-基胺化合物类型，尤其是落入这种类型的新化合物具有药学有利的性质，允许抑制特定类型或种类或组的激酶，尤其允许抑制c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-1、Flt-3、KDR、Her-1、PDGFR激酶、c-Src、RET受体激酶、FGF-R1、FGF-R2、FGF-R3、FGF-R4、肝配蛋白受体激酶(例如EphB2激酶、EphB4激酶和相关的Eph激酶)、酪蛋白激酶(CK-1、CK-2、G-CK)、Pak、ALK、ZAP70、Jak1、Jak2、Axl、Cdk1、cdk4、cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、胰岛素受体激酶、Tie-2或激酶如Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-3、FGF-R3、PDGF受体、RET和Met的组成型激活突变(激活的激酶)。在此所述的吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基胺化合物类型还抑制所述激酶的突变体。除了这种确定的活性外，吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基胺衍生物还具有主链允许多种取代模式的优势，其中所述的多种取代模式提供了实现与靶激酶结合位点的特定相互作用的精确调节的广泛可能性，从而打开了新的有前景的并提供不同程度特异性的激酶抑制剂。考虑到这些活性，化合物可用于此类激酶、尤其是那些提到的激酶的异常或过度活性相关疾病的治疗。专利技术详述在一个实施方案中，本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的用途：-->其中：R2为H；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的脂肪族残基；官能团；或者通过一个连接基团或原子与吡唑并[1，5a]嘧啶基环连接的取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的脂肪族残基；R3可为H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的脂肪族残基、官能团、或者可通过连接基团或原子与吡唑并[1，5a]嘧啶基环连接的取代的或未取代的脂肪族残基，R2或R3中至少之一为取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；或者通过一个连接基团或原子与吡唑并[1，5a]嘧啶基环连接的取代的或未取代的杂芳基或者取代的或未取代的芳基残基；A为H、卤素(如溴)、脂族部分、官能团、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基，且R1为H、卤素或低级烷基。优选的实施方案是这样的上述化合物或其可药用盐用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的用途：其中：R2为H；低级烷基；环烷基；苄基；低级烷基取代的苯并噻吩基、吲哚基；任选地由低级烷基取代的吡啶基或噻唑基；未取代的苯基或由一个或两个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、羟基、烷氧基、苄氧基、环烷基、氨基、乙酰氨基、由一个或两个卤素取代的低级烷基磺酰胺基和苯磺酰胺基；R3为H；任选地由卤素取代的低级烷基；苯基；吡啶基或唑基；A为(a)H、卤素、苯并噻吩基、吡啶基、甲基哌嗪基苯氧基、低级烷基取代的吲哚基，(b)未取代的或者一个或多个取代基取代的苯基，其中所述的取代基选自单、二或三低级烷氧基；二低级烷基胺基；任选地由烷-->基二取代的吗啉基；由一个或多个取代基取代的哌嗪基，其中所述的取代基选自：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基哌嗪基、吡咯烷基、二烷基氨基和低级链烷醇；且R1为H。蛋白激酶依赖性疾病优选地为一种依赖于c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-1、Flt-3、Her-1、KDR、PDGFR激酶、c-Src、RET受体激酶、FGF-R1、FGF-R2、FGF-R3、FGF-R4、肝配蛋白受体激酶(例如EphB2激酶、EphB4激酶和相关的Eph激酶)、酪蛋白激酶(CK-1、CK-2、G-CK)、Pak、ALK、ZAP70、Jak1、Jak2、Axl、Cdk1、cdk4、cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、胰岛素受体激酶、Tie-2或激酶如Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-3、FGF-R3、PDGF受体、RET和Met的组成型激活突变(激活的激酶)的疾病以及(尤其是异常高度表达或激活的)激酶依赖性疾病或者依赖于激酶途径活化的疾病，或者依赖于刚刚提到的激酶中任意两个或多个的疾病。蛋白激酶依赖性疾病更优选地为依赖于c-abl、Flt-3、KDR、c-Src、RET、EphB4、c-kit、cdk1、FGFR-1、c-raf、Her-1、Ins-R或Tek的一种疾病，最优选地，待治疗的疾病为增生性疾病，优选地为良性或尤其是恶性肿瘤，更优选地为脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳房、胃(尤其是胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰、肺、阴道、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其为结肠癌或结肠直肠腺瘤，或者颈部和头部肿瘤、表皮过度增殖尤其是牛皮癣、前列腺增生、瘤形成，尤其是上皮特征的瘤形成，优选地为乳房癌或白血病。在另一个实施方案中，待治疗的疾病为持续的血管发生引起的疾病，如牛皮癣；卡波济肉瘤；再狭窄，例如支架诱导的再狭窄；子宫内膜异位症；节段性回肠炎；霍奇金病；白血病；关节炎，如类风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼疾病，如糖尿病性视网膜病和新血管青光眼；肾脏疾病，如肾小球肾炎；糖尿病性肾病；恶性肾硬化；血栓性微血管病综合征；移植本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐的用途，用于治疗蛋白激酶依赖性疾病：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↓［２］为Ｈ；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的脂肪族残基；官能团；或通过一个连接基团或原子与吡唑并［１，５ａ］嘧啶基环连接的取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的脂肪族残基；　　　　Ｒ↓［３］可为Ｈ，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的脂肪族残基，官能团，或通过连接基团或原子与吡唑并［１，５ａ］嘧啶基环连接的取代的或未取代的脂肪族残基，　　　　Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］中至少之一为取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；或通过一个连接基团或原子与吡唑并［１，５ａ］嘧啶基环连接的取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的芳基；　　　　Ａ为Ｈ、卤素（如溴）、脂族部分、官能团、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；且　　　　Ｒ↓［１］为Ｈ、卤素或低级烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-1-22 60/538,2201.式(I)化合物或其可药用盐的用途，用于治疗蛋白激酶依赖性疾病：其中：R2为H；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的脂肪族残基；官能团；或通过一个连接基团或原子与吡唑并[1，5a]嘧啶基环连接的取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的脂肪族残基；R3可为H，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的脂肪族残基，官能团，或通过连接基团或原子与吡唑并[1，5a]嘧啶基环连接的取代的或未取代的脂肪族残基，R2或R3中至少之一为取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；或通过一个连接基团或原子与吡唑并[1，5a]嘧啶基环连接的取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的芳基；A为H、卤素(如溴)、脂族部分、官能团、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；且R1为H、卤素或低级烷基。2.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的用途，用于治疗蛋白激酶依赖性疾病：其中在式(I)化合物中：R2为H；低级烷基；环烷基；苄基；低级烷基取代的苯并噻吩基、吲哚基；任选地由低级烷基取代的吡啶基或噻唑基；未取代的苯基或由一个或两个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、羟基、烷氧基、苄-->氧基、环烷基、氨基、乙酰氨基、由一个或两个卤素取代的低级烷基磺酰胺基和苯磺酰胺基；R3为H；任选地由卤素取代的低级烷基；苯基；吡啶基或唑基；A为(a)H、卤素、苯并噻吩基、吡啶基、甲基哌嗪基苯氧基、低级烷基取代的吲哚基，(b)未取代的或者一个或多个取代基取代的苯基，其中所述的取代基选自单、二或三低级烷氧基；二低级烷基胺基；任选地由烷基二取代的吗啉基；由一个或多个取代基取代的哌嗪基，其中所述的取代基选自：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基哌嗪基、吡咯烷基、二烷基氨基和低级链烷醇；且R1为H。3.根据权利要求1或2的用途，其中蛋白激酶依赖性疾病为一种依赖于c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-1、Flt-3、Her-1、KDR、PDGFR激酶、c-Src、RET受体激酶、FGF-R1、FGF-R2、FGF-R3、FGF-R4、肝配蛋白受体激酶(例如EphB2激酶、EphB4激酶和相关的Eph激酶)、酪蛋白激酶(CK-1、CK-2、G-CK)、Pak、ALK、ZAP70、Jak1、Jak2、Axl、Cdk1、cdk4、cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、胰岛素受体激酶、Tie-2或激酶如Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-3、FGF-R3、PDGF受体、RET和Met的组成型激活突变(激活的激酶)的疾病以及(尤其是异常高度表达或激活的)激酶依赖性疾病或者依赖于激酶途径活化的疾病，或者依赖于刚刚提到的激酶中任意两种或多种激酶的疾病。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的用途，其中激酶依赖性疾病为一种依赖于c-abl、Flt-3、KDR、c-Src、RET、EphB4、c-kit、cdk1、FGFR-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：G博尔德，A弗勒尔斯海默，P菲雷，P因巴赫，升谷敬一，J舍普费尔，G马蒂尼巴伦，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]