＊＊＊ （Ⅰ） 新颖的式（Ⅰ）化合物，及其立体异构体以及非毒性的药学上可耐受的酸加成盐，式中各基团定义详见说明书。与其碳链酶抑制性质相比，显示出选择性的芳香酶抑制性质。本发明专利技术在治疗雌激素依赖性疾病，例如乳腺癌或良性前列腺增生（ＢＰＨ）方面是有价值的。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的杂环二芳基烷基化合物，它们的立体异构体，以及它们非毒性的，药学上可耐受的酸加成盐，它们的制备方法及含有这些化合物的药物组合物及其应用。本专利技术的化合物(包括它们的立体异构体以及它们非毒性的、药学上可耐受的酸加成盐)具有如下通式(Ⅰ) 其中，R1是H，CH3，OCH3，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F或卤素，R2是选自下列基团的杂环基1-咪唑基，三唑基，特别是1-1，2，4-三唑基，四唑基，吡唑基，嘧啶基，恶唑基，噻唑基，异恶唑基及异噻唑基，R3是H或OH，R4是H，R5是H或OH;或者R4是H，且R3和R5一起构成一个键;或者R3是H，且R4和R5一起构成为＝O;R6为亚甲基，亚乙基，-CHOH-，-CH2-CHOH-，-CHOH-CH2-CH＝CH-或-C(＝O)-;或R4为H，且R5和R6一起构成＝CH-或＝CH-CH2-;式(Ⅰ)化合物及它们的立体异构体可与有机酸或无机酸构成酸加成盐，所以它们可以构成许多药学上可应用的酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，磺酸盐，甲酸盐，洒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等等。由至少一种式(Ⅰ)化合物，它们的立体异构体，或它们的非毒性的，药学上可耐受的盐与药学上可兼容的载体所组成的药物组合物是包括在本专利技术范围内的。EP-A-0390558中描述了被透露的芳香酶抑制剂是二苯基取代的4(5)-咪唑基衍生物。US4978672中描述了二苯基取代的1-1，2，4-和1-1，3，4-三唑衍生物，其中苯基之间的碳链较可取的是甲基，例如2-〔α-(4-氯苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基〕苯基氰。US4937250中描述了二苯基取代的1-咪唑基衍生物，US5071861描述了二苯基取代的3-吡啶基衍生物，且US5073574中描述了二苯基取代的1-和2-四唑基衍生物。上述美国专利中所述的衍生物也被描述为芳香酶的抑制剂。与其碳链酶抑制活性相比，本专利技术化合物具有选择性的芳香酶抑制活性，因此它们可以用于雌激素依赖性疾病的治疗，例如乳腺癌或良性前列腺增生(BPH)，式(Ⅰ)化合物的选择性是遵循立体化学中异构现象规律的。式(Ⅰ)化合物的立体化学的绝对构型没有通过实验测定，可按常规将立体异构体标示为“a”，“b”等等，而不进一步注明其立体化学的绝对构型。式(Ⅰ)化合物的立体异体自然地包括在本专利技术的范围中。可按下列步骤制备式(Ⅰ)化合物使具式(Ⅱ)的卤化物 (其中，Hal为卤素，较可取的是溴或氯，n是1或2，R1同上述定义，且R7是CN或其它用常规的有机化学制备方法可转化为氰基的基团)与杂环化合物R2′H(其中，R2′为1-咪唑基，1-1，2，4-，4-1，2，4-，1-1，2，3-或2-1，2，3-三唑基或1-或2-四唑基)在适当的溶剂中进行反应，以得到式(Ⅲ)化合物。 该杂环化合物最好呈盐的形式，较可取的是钠盐。可用常规的方法从任意取代的苯甲醛与适当的苯衍生物来制备式(Ⅱ)起始化合物。当杂环起始物是用适当的保护基进行N-保护时，可用上述方法，在强碱，例如烷基锂的存在下，制备相应的式(Ⅲ)化合物，其中R2′是4-1，2，3-，3-，1，2，4-三唑基或5-四唑基。也可按下列步骤制备式(Ⅰ)化合物使具式(Ⅳ)的衍生物 (其中，R2和R7同上述定义，且R2可用常规的方法任意加以保护)与适当的具式(Ⅴ)的卤化物 (其中Hal是卤素，较可取的是溴或氯，n是1或2，且R1同上述定义)在强碱，例如烷基锂，较可取的是正丁基锂的存在下进行反应，给出式(Ⅲ)化合物(其中R2′为其中R2)。另一种方法是使式(Ⅳ)化合物与合适的式(Ⅵ)醛化合物 (其中n和R1同上述定义)在强碱，例如烷基锂，较可取的是正丁基锂的存在下进行反应，给出式(Ⅶ)化合物， (Ⅶ)再用常规的方法将式(Ⅶ)化合物脱水，例如与SOCl2，POCl3或PCl5一起在适当的溶剂，如乙腈中回流，给出式(Ⅷ)化合物。 (Ⅷ)如果需要的话，可用催化氢化方法将式(Ⅷ)化合物转化为相应的饱和化合物。另外一种制备式(Ⅰ)化合物的方法是使式(Ⅳ)化合物(其中R2和R7同上述定义)与适当的式(Ⅸ)酯化合物 (其中，R1是低级烷基，较可取的是甲基或乙基)在强碱，例如烷基锂，较可取的是在正丁基锂的存在下进行反应，给出式(Ⅹ)化合物。 再可用常规的方法，例如用NaBH4，将式(Ⅹ)化合物进一步还原，给出相应的式(Ⅶ)醇化合物。还可用下列步骤来制备式(Ⅰ)化合物使杂环化合物R2′H(其中R2′同上述定义)与式(Ⅺ)酮 在氯化亚砜的存在下进行反应，给出不饱和式(Ⅷ)化合物(其中R2为R2′)。式(Ⅺ)起始化合物可用常规的方法，从任意取代的苯甲醛和合适的苯衍生物来制备。还可用下列步骤来制备式(Ⅰ)化合物用J.Am.Chem.Soc.Vol77(1955)P.2572和Vol76(1954)P.4933中所述方法使式(Ⅻ)酮化合物 (其中R1和R7同上述定义，且n′为0或1)与杂环化合物R2′H(其中R2′同上述定义)进行反应，给出式(ⅩⅢ)酮化合物 (其中R2′同上述定义)，后者经进一步还原，给出式(ⅩⅣ)化合物， 如果需要的话，可将式(ⅩⅣ)化合物脱水，给出不饱和的式(Ⅰ)化合物。另一个制备式(Ⅰ)化合物的方法是使式(Ⅳ)化合物与甲酰胺在强碱如正丁基锂的存在下反应，给出式(ⅩⅤ)化合物， 将式(ⅩⅤ)化合物与合适的苯乙酮进行醛醇缩合反应给出不饱和酮，该酮可被进一步还原为式(Ⅰ)中所包括的醇。也可用下列方法制备式(Ⅷ)化合物;根据WO92/10482中的方法，将式(ⅩⅥ)酮化合物 (其中R2和R7同上述定义且R2可任意地被保护)与式(ⅩⅦ)或式(ⅩⅧ) (其中R1是低级烷基，n是1或2且R1同上述定义)在惰性溶剂如四氢呋喃中进行反应即可制得式(Ⅷ)化合物。也可按下列步骤制备式(Ⅰ)化合物(其中R3为OH)使式(ⅩⅨ)化合物R2′-Y(ⅩⅨ)(其中，R2′是4-1，2，3-或3-1，2，4-三唑基，5-四唑基，3-或4-吡唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，4-或5-噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噁唑基或3-，4-或5-异噻唑基且Y是H或一个保护基)与式(Ⅺ)酮在强碱，例如烷基锂，如正丁基锂的存在下进行反应，给出式(ⅩⅩ)化合物， 如果需要的话，可进一步将式(ⅩⅩ)化合物脱水和氢化。也可用式(ⅩⅥ)酮与式(Ⅴ)卤化物进行反应来制备式(ⅩⅩ)化合物，该反应在适当的溶剂，例如在四氢呋喃中，且存在有烷基锂，如正丁基锂或镁下进行。在强碱的存在下，用式(ⅩⅪ)环氧衍生物与式(Ⅳ)化合物反应来制备式(ⅩⅣ)化合物 (其中R1同上述定义，且n′为0或1)。可被转化为氰基的R7是硝基，氨基，卤素，较可取的是溴，甲酰基或羧酰胺。可用氢化反应及进一步的氨基重氮化反应将R7为硝基的式(Ⅲ)，(Ⅶ)，(Ⅷ)，(Ⅹ)，(ⅩⅢ)，(ⅩⅣ)，(ⅩⅤ)及(ⅩⅩ)化合物转化成式(Ⅰ)化合物。可用氰化盐，特别是氰化钠或钾，将R7为卤素的式(Ⅲ)，(Ⅶ)，(Ⅷ)，(Ⅹ)，(ⅩⅢ)，(ⅩⅣ)，(ⅩⅤ)及()ⅩⅩ)化合物转化成式(Ⅰ)化合物。可用文献所述方法，将R7为甲酰基的式(Ⅲ)，(Ⅶ)，(本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其立体异构体，或其非毒性的药学上可耐受的酸加成盐＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］为Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［３］，ＮＯ↓［２］，ＮＨ↓［２］，ＣＮ，ＣＦ↓［３］，ＣＨＦ↓［２］，ＣＨ↓［２］Ｆ或卤素，Ｒ↓［２］为选自下 列基团的杂环基：１－咪唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，嘧啶基，＊唑基，噻唑基，异＊唑基及异噻唑基，Ｒ↓［３］为Ｈ或ＯＨ，Ｒ↓［４］为Ｈ，Ｒ↓［５］为Ｈ或ＯＨ；或Ｒ↓［４］为Ｈ，且Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］一起构成一个键；或者Ｒ↓［３］为Ｈ，且Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起构成＝Ｏ；Ｒ↓［６］为亚甲基，亚乙基，－ＣＨＯＨ－，－ＣＨ↓［２］－ＣＨＯＨ－，－ＣＨＯＨ－ＣＨ↓［２］，－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ（＝Ｏ）；或Ｒ↓［４］为Ｈ，且Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起构成＝ＣＨ－或＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AJ卡加雷南，ML索德沃，AM卡拉普德斯，RO佩尔科南，AM莱恩，RAS拉明托斯塔，JS索洛南，
申请(专利权)人：瑞斯托莱明特斯塔，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]
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