含有生理活性肽的经粘膜给药制剂制造技术

含有生理活性肽的经粘膜给药制剂，至少由对鼻粘膜或直肠粘膜吸收生理活性肽具有促进作用的吸收促进剂和具有血管扩张作用的化合物与生理活性肽混合而成。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含有生理活性肽的经粘膜给药制剂本专利
本专利技术涉及经粘膜给药的肽制剂，该制剂至少由具有促进鼻粘膜或直肠粘膜吸收生理活性肽的吸收促进剂和具有血管扩张作用的化合物与生理活性肽混合而成。具体来讲，本专利技术涉及经粘膜给药的肽制剂，通过粘膜有效地吸收生理活性肽，而发挥其实用的医疗效果。在先技术生理活性肽，如胰岛素和降钙素，习惯上以注射方式给药。不过，注射给药时病人因为疼痛不定而担心，此外也需要一种制剂使人们能够自我给药进行治疗。生理活性肽的口服给药在消化道的吸收性差，还会被蛋白酶水解，以及还有肝脏的首过效应，因此没有实用价值。近来，人们为解决这些问题而作出大量努力，利用鼻粘膜或直肠粘膜的吸收性，为此使用加入了各种吸收促进剂的经粘膜给药制剂。人们尝试了加入一种吸收促进剂的粘膜给药制剂，据报道该粘膜给药制剂中用到了一种具有表面活性剂作用的胆酸盐，如牛磺胆酸钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸赖氨酸、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、以及牛磺酸赖氨酸(特开昭59-130820、EP-A-115627、特开平1-228919、美国专利5149537)，一种阳离子表面活性剂，如环氧乙烷加成的长链胺缩合物、诸如溴化十六烷基三甲基铵、溴化十二烷基甲基铵的季铵化物，一种阴离子表面活性剂，如烷基苯磺酸盐、N-酰基-正烷基牛磺酸盐、和α-烯属磺酸酯盐，或一种非离子表面活性剂，如聚氧化烯高级醇醚、聚亚烷基烷基酚(特开平4-247034)。据报道经粘膜给药制剂中使用了促进鼻粘膜或直肠粘膜吸收的吸收促进剂，有甘草酸盐，如甘草酸二铵、甘草酸的碱式盐(一钠或二钠盐、一钾或二钾盐)(特开平2-42027、3-5427)，有环糊精，如α-环糊-->精、β-环糊精、γ-环糊精、一或二甲基化的环糊精(α-、β-、γ-)(特开昭58-189118、EP-A-94157)，具有C8-18酰基的O-酰基-L-肉毒碱(特开昭63-10735、EP-A-215697)，或螯合剂、聚丙烯酸凝胶、及癸酸钠(美国专利4476116)。式(1)的氮杂环链烷烃衍生物，R为烷基，m为2-4的整数，n为1-15的整数，已知当n为1-3时，R为具有5-11个碳原子的烷基，该化合物是一良好的吸收促进剂(特开昭62-238261)。诸如胆酸和梭链孢酸衍生物的吸收促进剂实例是已知的(J.Japan.Diab.Soc.，20(2)；146-152，1977，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.82(21)；7419-7423，1985，Pharm.Res.，9(1)；52-57，1992)。这些制剂由于吸收性差及其局部刺激作用，不是令人十分满意，不过尚有实际应用。因此肽的良好吸收性是其应用中的关键。本专利技术所要解决的问题本专利技术提供具有良好吸收性的生理活性肽的经粘膜给药制剂，该制剂通过鼻粘膜、口腔粘膜、肺粘膜、直肠粘膜、阴道粘膜、眼粘膜和消化道粘膜吸收，以充分发挥其全身药理作用，且对粘膜没有不利作用。解决问题的方法我们广泛研究了具有良好吸收性、安全性及较少副作用的含有生理活性肽的经粘膜给药制剂，结果发现，将已知的吸收促进剂与诸如钙通道阻滞剂或前列腺素E1、二硝酸异山梨糖醇或硝酸甘油等血管扩张剂结合起来，其吸收性有意料不到的显著提高，基于上述事实完成了本专利技术。本专利技术目的之一是提供一种含有生理活性肽的经粘膜给药制剂，该制剂由生理活性肽与已知的吸收促进剂及血管扩张剂组合而成。从现有技术出发，该制剂具有完全意料不到的效果，因为血管扩张剂所表现出来的对-->吸收的促进作用，现有技术对此毫无所知或知之甚少。本专利技术所用的吸收促进剂一般用来改变生物膜的透过性、提高药物的吸收性和生物利用度、并对鼻粘膜或直肠粘膜吸收生理活性肽具有促进作用。本专利技术所用的吸收促进剂在鼻粘膜或直肠粘膜对生理活性肽胰岛素的吸收中，与不用该吸收促进剂相比，吸收性提高了200％以上，甚至达到了500％以上。吸收促进剂的实例是已知的对鼻粘膜或直肠粘膜吸收生理活性肽具有促进作用的吸收促进剂。这样的实例是具有表面活性剂活性的化合物，如牛磺胆酸钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸赖氨酸、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、以及牛磺酸赖氨酸；阳离子表面活性剂，如聚氧化乙烯加成的长链胺缩合物、诸如溴化十六烷基三甲基铵、溴化十二烷基甲基铵的叔铵化物；阴离子表面活性剂，如烷基苯磺酸盐、N-酰基-正烷基牛磺酸盐、和α-烯属磺酸酯盐；非离子表面活性剂，如聚氧化烯高级醇醚、聚亚烷基烷基酚；甘草酸盐，如甘草酸二铵、甘草酸的碱式盐(一钠或二钠盐、一钾或二钾盐)；环糊精，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、一或二甲基化的环糊精(α-、β-、γ-)；具有C8-18酰基的O-酰基-L-肉毒碱；或螯合剂、聚丙烯酸酯凝胶、及癸酸钠。进一步优选的吸收促进剂实例为选自由下列物质组成的物质组中的一种或多种化合物：胆酸盐、梭链孢酸盐、甘草酸盐、O-酰基-L-肉毒碱盐、磷脂、非离子表面活性剂、环糊精、高级脂肪酸、1-烷基-2-吡咯烷酮衍生物、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(Azone)、杆菌肽、薁磺酸钠、以及式(1)的氮杂环烷衍生物其中R为烷基，m为2-4整数，n为1-15整数，且若n为1-3，则R为具有5-11个碳原子的烷基。胆酸盐的实例选自由牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠和脱氧胆酸钠组成的物-->质组中的一种或多种化合物。梭链孢酸盐的实例选自由梭链孢酸钠和牛磺24，25-二氢梭链孢酸钠组成的物质组中的一种或多种化合物。甘草酸盐的实例选自由甘草酸钠和3-琥珀酰氧基甘草酸(甘珀酸)钠组成的物质组中的一种或多种化合物。O-酰基-L-肉毒碱盐的实例为具有C8-18酰基的O-酰基-L-肉毒碱，优选盐酸O-辛酰-L-肉毒碱、盐酸O-月桂酰-L-肉毒碱、盐酸O-棕榈酰-L-肉毒碱。磷脂的实例选自由磷脂酰胆碱(卵磷脂)、溶血磷脂酰胆碱(溶血卵磷脂)和溶血磷脂酰甘油组成的物质组中的一种或多种化合物。非离子表面活性剂的实例选自由聚氧化烯高级醇醚、聚氧化烯烷基酚和蔗糖脂肪酸酯组成的物质组中的一种或多种化合物，优选聚氧乙烯(9)月桂基醚(月醚-9)(Laureth-9)和聚氧乙烯(24)胆甾烯基醚(胆醚-24)(Choleth-24)。环糊精的实例选自由α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和二甲基β-环糊精组成的物质组中的一种或多种化合物。高级脂肪酸的实例选自由C16-20高级脂肪酸组成的物质组中的一种或多种化合物，优选高级C18不饱和脂肪酸，即油酸、亚油酸、亚麻酸。1-烷基-2-吡咯烷酮衍生物的实例选自由具有C4-12烷基的化合物组成的物质组中的一种或多种化合物，烷基选自由下列烷基组成的烷基组中的一种或多种：丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。通式(1)表示的氮杂环烷衍生物中R的实例为直链或支链烷基，基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基(eicodecyl)，优选1-[2-(癸硫基)乙基]氮杂环戊烷-2-酮(通用名：癸烷硫代焦(pyrithiodecane)，是一种油性物质)，即式(1)中R为C10烷基，m为3，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.含有生理活性肽的经粘膜给药制剂，至少由对鼻粘膜或直肠粘膜吸收生理活性肽具有促进作用的吸收促进剂和具有血管扩张作用的化合物与生理活性肽混合而成。2.根据权利要求1的经粘膜给药制剂，当胰岛素用作生理活性肽时，使用对鼻粘膜或直肠粘膜吸收生理活性肽具有促进作用的吸收促进剂与不用吸收促进剂相比，其所具有的吸收促进作用使吸收率提高了200％以上。3.根据权利要求1的经粘膜给药制剂，其中的吸收促进剂是选自由下列物质组成的物质组中的一种或多种：胆汁酸盐、梭链孢酸盐、甘草酸盐、O-酰基-L-肉毒碱盐、磷脂、非离子表面活性剂、环糊精、高级脂肪酸、1-烷基-2-吡咯烷酮衍生物、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、杆菌肽、薁磺酸钠、以及式(1)表示的氮杂环烷衍生物其中R为烷基，m为2-4整数，n为1-15整数，且若n为1-3时，R为具有5-11个碳原子的烷基。4.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的胆汁酸盐是选自由下列物质组成的物质组中的一种或多种：牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠和脱氧胆酸钠。5.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的梭链孢酸盐是选自由梭链孢酸钠和牛磺24，25-二氢梭链孢酸钠组成的物质组中的一种或多种。6.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的甘草酸盐是选自由甘草酸钠和3-琥珀酰氧基甘草酸(甘珀酸)二钠组成的物质组中的一种或多种。7.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的O-酰基-L-肉毒碱盐为具有C8-18酰基的O-酰基-L-肉毒碱盐。8.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的O-酰基-L-肉毒碱盐选自由O-辛酰-L-肉毒碱盐、O-月桂酰-L-肉毒碱盐和O-棕榈酰-L-肉毒碱盐组成的物质组中的一种或多种。9.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的磷脂是选自由磷脂酰阻碱(卵磷脂)、溶血磷脂酰胆碱(溶血卵磷脂)和溶血磷脂酰甘油组成的物质组中的一种或多种。10.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的非离子表面活性剂是选自由聚氧化烯高级醇醚、聚氧化烯烷基酚和蔗糖脂肪酸酯组成的物质组中的一种或多种。11.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的非离子表面活性剂是选自由聚氧化乙烯(9)月桂基醚和聚氧化乙烯(24)胆甾烯基醚组成的物质组中的一种或多种。12.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的环糊精是选自由α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和二甲基β-环糊精组成的物质组中的一种或多种。13.根据权利要求3的经粘膜给药制剂，其中的高级脂肪酸为...

【专利技术属性】
技术研发人员：山本仲行，伊藤照臣，
申请(专利权)人：旭化成株式会社，久光制药株式会社，
类型：发明
国别省市：