用于预防和治疗激素依赖性疾病的包含孕酮受体拮抗剂和纯抗雌激素的组合物制造技术

本发明专利技术涉及通过孕酮受体拮抗剂，具体地为孕酮受体拮抗剂１１β－（４－乙酰苯基）－１７β－羟基－１７α－（１，１，２，２，２－五氟乙基）－雌－４，９－二烯－３－酮或其药学可接受的衍生物或类似物和纯抗雌激素，具体地为由说明书所定义的通式（Ⅰ）的化合物，例如１１β－氟－１７α－甲基－７α－｛５－［甲基（８，８，９，９，９－五氟壬基）氨基］戊基｝－雌－１，３，５（１０）－三烯－３，１７β－二醇的组合用以预防或治疗哺乳动物的激素依赖性疾病，特别是乳癌的方法和用途。本发明专利技术进一步涉及包含所述组合的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包含孕酮受体拮抗剂，具体地为11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物和纯抗雌激素的组合用于预防和治疗激素依赖性疾病(例如雌激素和孕酮依赖性疾病)如乳癌的用途。本专利技术进一步涉及用于预防和治疗激素依赖性疾病如乳癌的包含孕酮受体拮抗剂和纯抗雌激素组合的药物组合物。
技术介绍
内分泌治疗代表对转移性乳癌的有效、低毒、姑息治疗的主要手段。抗雌激素如非甾族抗雌激素他莫昔芬用于不可手术乳癌的标准姑息治疗以及乳癌初级治疗后的辅助治疗。不过，他莫昔芬无法治愈乳癌。因而，二级治疗通常使用雌激素或芳香化酶抑制剂。在绝经前妇女的卵巢切除中，他莫昔芬和LHRH(黄体生成素释放激素)类似物获得相当的结果(H.T.Mouridson等，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.，24，pp.99-105，1988)。尽管他莫昔芬广泛用于乳癌的辅助治疗，但其用作化学预防活性剂是有问题的，因为已证明该治疗导致子宫内膜癌发病率增加(I.N.White，Carcinogenesis，20(7)1153-60，1999；L.Bergman等，The Lancet，Vol.356，Sept.9，2000)。WO 98/07740公开具有强抗雌激素活性的7α-(ξ-氨基烷基)-雌三烯。它们中的一些为纯抗雌激素，另一些为部分抗雌激素(像例如非甾族抗雌激素他莫昔芬和雷洛昔芬)，即它们显示出部分雌激素作用。根据WO 98/07740，报道了7α-(ξ-氨基烷基)-雌三烯适用于肿瘤治疗和激素替代治疗。WO 99/33855公开具有纯或部分抗雌激素活性的11β-卤素-7α-取代雌三烯。根据WO 99/33855，附加的11β-卤素原子是抗雌激素特性的原因，亦报道其适用于激素依赖性肿瘤和疾病的治疗。引入本文作为参考的未公开的DE 101 59 217.5(提交日期2001年11月27日)和相应的PCT/EP02/13484以及美国专利申请10/305,418描述了17α-烷基-17β-氧-雌三烯、它们的生产、它们用于生产药物活性剂的用途以及含有它们的药物制剂。这些化合物具有通式 其中Hal代表F或Cl，且键合到雌三烯骨架的11β位，R3代表氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基或具有氧原子的C3-C7环醚，R17’代表氢、C1-C4烷基或C1-C4烷酰基，R17”代表C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4炔基及至少部分氟化的C1-C4烷基基团，其中17β位的R17’-O和17α位的R17”键合到雌三烯骨架上，且SK代表基团U-V-W-X-Y-Z-E，其中该基团通过U键合到雌三烯骨架的7α位，其中U表示直链或支链C1-C13亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团或基团A-B，其中A键合到雌三烯骨架上且表示通过-CH2-键合到雌三烯骨架上的亚苄基基团、亚苯基基团或通过烷基基团键合到雌三烯骨架上的C1-C3烷基芳基基团，且B代表直链或支链C1-C13亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团，并且其中A和B也可通过O原子彼此连接，其中V进一步表示CH2-或C(O)基团，其中W进一步为N(R6)-基团或N+(O-)(R6)基团或azolidinylene环或azolidinylene-N-氧化物环，其中azolidinylene环或azolidinylene-N-氧化物环包括X基团的至少一个C原子，其中R6进一步为H或CH2-R7或C(O)-R7，其中R7可表示a)氢或b)直链或支链、未氟化或至少部分氟化的C1-C14烷基、链烯基或炔基基团，其可在一个或多个位置被羟基化并可被一至三个杂原子-O-和-S-和/或基团-NR9-间断，其中R9代表氢或C1-C3烷基基团或c)未取代或取代的芳基或杂芳基基团或d)未取代或取代的C3-C10环烷基基团或e)未取代或取代的C4-C15环烷基烷基基团或f)未取代或取代的C7-C20芳烷基基团或g)未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基基团或h)未取代或取代的氨基烷基基团或联苯基基团，其中X进一步为直链或支链C1-C12亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团，其中Y进一步为X和Z之间的直接键或可表示a)SOn-R10基团，其中n＝0、1或2，条件是W为N+(O-)(R6)基或azolidinylene-N-氧化物环而不是N(R6)基或azolidinylene环，其中R10表示SOn和Z之间的直接键或者直链或支链C1-C6亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团，或b)基团R11或O-R11，其中R11代表i)直链或支链C1-C5亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团或ii)未取代或取代的芳基基团或杂芳基基团或iii)未取代或取代的C3-C10环烷基基团或iv)未取代或取代的C4-C15环烷基烷基基团或v)未取代或取代的C7-C20芳烷基基团或vi)未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基基团或c)基团CH＝CF或d)基团HN-C(O)-NH-R12，其中R12代表未取代或取代的亚芳基基团，且其中R12键合到Z上，且其中Z进一步为Y和E之间的直接键或者可被部分或完全氟化的直链或支链C1-C9亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团，且其中E进一步为CF3基团或至少部分氟化的芳基基团，其中也包括药理学相容的酸加成盐及酯。Hal特别地代表氟。R3可为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、相应的烷酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基)或环醚。R3特别地代表氢、CH3、CH3CO或C5H10O。R17’和R17”特别为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，其中R17’另外还可为氢、乙酰基、丙酰基和丁酰基，且其中在这种情况下可以包括相应的异构体。另外，R17”可为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基以及三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基，其中在这种情况下也包括相应的异构体。R17’特别为氢、CH3或CH3CO。R17”优选代表甲基、乙炔基和三氟甲基。U可特别为直链或支链亚烷基基团，且特别为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一基、亚十二基或亚十三基基团。U优选代表(CH2)p，其中p为2至10的整数。特别地，U优选为亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基基团。U非常特别地优选为正亚丁基基团，即在对于U的式(CH2)p中，p＝4。特别地，V代表CH2。因此基团U-V在非常优选的实施方案中可为正亚戊基。特别地，W代表胺-N-氧化物N+(O-)(R6)或胺N(R6)，其中R6优选为氢或CH2-R7，其中R7特别代表氢或甲基或乙基。因此R6优选为氢或C1-C3烷基基团，因此特别为甲基、乙基、正丙基或异丙基基团。在特别优选的实施方案中，W表示N+(O-)(CH3)基团(N-甲基氨基-N-氧化物)。X优选代表(CH2)q，其中q＝0或1至12的整数，因此代表W和Y之间的直接键或者直链或支链亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一基或亚十二基基团。在特别优选的实施方案中，X为亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、正亚己基、正亚庚基或正亚辛基基团。特别地，Y可表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含孕酮受体拮抗剂１１β－（４－乙酰苯基）－１７β－羟基－１７α－（１，１，２，２，２－五氟乙基）－雌－４，９－二烯－３－酮或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-28 10/446,1651.包含孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素的药物组合物。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述纯抗雌激素选自由通式I表示的化合物， 其中Hal代表F或Cl，且键合到雌三烯骨架的11β位，R3代表氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基或具有氧原子的C3-C7环醚，R17’代表氢、C1-C4烷基或C1-C4烷酰基，R17”代表C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4炔基及至少部分氟化的C1-C4烷基基团，其中17β位的R17’-O和17α位的R17”键合到雌三烯骨架上，且SK代表基团U-V-W-X-Y-Z-E，其中该基团通过U键合到雌三烯骨架的7α位，其中U表示直链或支链C1-C13亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团或基团A-B，其中A键合到雌三烯骨架上且表示通过-CH2-键合到雌三烯骨架上的亚苄基基团、亚苯基基团或通过烷基基团键合到雌三烯骨架上的C1-C3烷基芳基基团，且B代表直链或支链C1-C13亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团，并且其中A和B也可通过O原子彼此连接，其中V进一步表示CH2-或C(O)基团，其中W进一步为N(R6)-基团或N+(O-)(R6)基团或azolidinylene环或azolidinylene-N-氧化物环，其中azolidinylene环或azolidinylene-N-氧化物环包括X基团的至少一个C原子，其中R6进一步为H或CH2-R7或C(O)-R7，其中R7可表示i)氢或j)直链或支链、未氟化或至少部分氟化的C1-C14烷基、链烯基或炔基基团，其可在一个或多个位置被羟基化并可被一至三个杂原子-O-和-S-和/或基团-NR9-间断，其中R9代表氢或C1-C3烷基基团或k)未取代或取代的芳基或杂芳基基团或l)未取代或取代的C3-C10环烷基基团或m)未取代或取代的C4-C15环烷基烷基基团或n)未取代或取代的C7-C20芳烷基基团或o)未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基基团或p)未取代或取代的氨基烷基基团或联苯基基团，其中X进一步为直链或支链C1-C12亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团，其中Y进一步为X和Z之间的直接键或可表示a)SOn-R10基团，其中n＝0、1或2，条件是W为N+(O-)(R6)基团或azolidinylene-N-氧化物环而不是N(R6)基团或azolidinylene环，其中R10表示SOn和Z之间的直接键或者直链或支链C1-C6亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团，或b)基团R11或O-R11，其中R11代表i)直链或支链C1-C5亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团或ii)未取代或取代的芳基基团或杂芳基基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔丽克富尔曼，延斯霍夫曼，马丁施奈德，格哈德西迈斯特，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]