吡啶环取代的噻唑烷和噁唑烷以及它们作为降血糖药的用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了新的吡啶型噻唑烷化合物及其盐，由结构式Ⅰ表示：（其中Ｘ↑［１］是Ｓ或Ｏ；Ｘ↑［２］是Ｓ，Ｏ或ＮＨ；Ｙ是ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］（Ｒ↑［６］是氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，Ｒ↑［７］是氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基或与Ｒ↑［４］键合），或ＳＯ↓［２］；Ｚ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烯基（所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基各自可以至多被羟基、氧代、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基３个所取代），苯基、联苯基、α－萘基、β－萘基、苄基或杂环基。这些化合物具有降血糖作用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
吡啶环取代的噻唑烷和噁唑烷以及它们作为降血糖药的用途                        
本专利技术涉及具有降血糖作用和抗非酶促糖基化作用的新吡啶型噻唑烷，它们可用于医药和兽医领域，尤其可用于预防或治疗糖尿病和糖尿病并发症。                        
技术介绍
至今，已有多种磺酰脲类衍生物和双胍衍生物被广泛用作降低血糖水平的口服降血糖药。但是，这些药剂的缺点在于会引起严重的低血糖昏迷和乳酸酸中毒，所以在实际使用中必须尽可能的注意。“Chem.Pharm.Bull.，vol.30，p.3563(1982)”，“J.Med.Chem.，vol.32，p.421(1989)”，“J.Med.Chem.，vol.34，p.318(1991)”，“J.Med.Chem.，vol.33，p.1418(1990)”，未审定的日本专利公告No.64586/1980，和欧洲专利公告No.177353，No.283035，No.283036，No.332331，No.332332和No.605228公开了多种具有降血糖作用的噻唑烷二酮，它们对于治疗II型糖尿病特别有用，并且被说成是不易象前述口服降糖药那样引起低血糖症状的药剂。但是，虽然这些化合物能够有效地降低血糖浓度，但是并未证实这些化合物具有减少或防止如糖尿病性肾病、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变等，各种由糖尿病引起的慢性症状的作用。另一方面，最近报道了重要蛋白质的非酶促糖基化作用会引起多种糖尿病并发症和脉硬化。通常，由食物加热或在食物保存过程引起的还原糖与氨基酸和蛋白质之间的反应被称为Maillard反应。在70年代，人们认识到Maillard反应实际上会在生物体内发生，这种反应现在被称为非酶促糖基化(参见“J.Biol.Chem.，vol.252，p.2998(1977)”)。而且还证实了，在慢性高血糖状态(如糖尿病时)中，非酶促糖基化加剧，并将其推断成引起各种糖尿病并发症的诱因(参见“New Eng.J.Med.，vol.314，p.403(1986)”)。非酶促糖基化的过程还不完全清楚，但一般认为各种重要蛋白质与还原糖反应而非酶促地形成Schiff碱，该物质在引起Amadori重排后交联并转化为有荧光的棕黄色物质，即AGE(深度-->糖基化终产物)。已经认识到，大鼠糖尿病性白内障时，晶状体蛋白的非酶促糖基化加剧。而且，人们推断，髓鞘质蛋白的非酶促糖基化引起糖尿病性神经病变，而存在于结缔组织中的胶原蛋白和弹性硬蛋白的非酶促糖基化引起会诱导肾机能不良的肾小球基底膜增厚和动脉粥样硬化。Brownlee等报道了在患有糖尿病的大鼠体内，氨基胍的抗非酶促糖基化作用能防止动脉壁上AGE蛋白的形成，氨基胍由此成为受人注目的防止糖尿病等疾病的药物(参见“Science，vol.232，p.1629(1986)”)。但是，氨基胍的上述作用不一定充分，至今尚未找到具有令人满意的抗非酶促糖基化作用的药物。另一方面，已知醛糖还原酶(AR)是在生物体内将葡萄糖和半乳糖之类醛糖还原成多元醇如山梨醇和半乳糖醇的酶。而且已知，由这种酶产生的多元醇在器官中的积累会导致或加剧各种糖尿病并发症(如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变和糖尿病性肾病)，所以，该酶的抑制剂是治疗这些糖尿病并发症的有效药物。在此情况下，本专利技术者合成了前述文献中未公开过的多种噻唑烷，并对它们的性能进行了研究。结果，本专利技术者发现了一种具有抗非酶促糖基化作用和醛糖还原酶抑制作用的化合物，前述的已知化合物并未表现出有这些作用。所以，本专利技术提供了能够防止或治疗糖尿病和糖尿病并发症的吡啶型噻唑烷。                       
技术实现思路
本专利技术的新吡啶型噻唑烷衍生物指吡啶型噻唑烷和它们的盐，由以下结构式(I)表示：(其中，X1是S或O；X2是S、O或NH；Y是CR6R7(R6是氢原子、C1-C7烷基或C3-C7环烷基，R7是氢原子、C1-C7烷基或C3-C7环烷基或与R4键合)或SO2；Z是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环-->烯基(所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基各自可以至多被羟基、氧代、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基共3个所取代)，苯基、联苯基、α-萘基、β-萘基、苄基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡喃基(所述的苯基、联苯基、α-萘基、β-萘基、苄基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡喃基各自可以至多被羟基、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基和卤原子共3个所取代)，取代的甲硅烷基、C1-C14脂肪族酰基、C6-C10芳香族酰基或-A-B(A是二价的C1-C6饱和的或C2-C6不饱和的烃基，该烃基可以至多被羟基、氧代、C1-C7烷基共3个所取代，B是C3-C10环烷基、C3-C7环烯基、C6-C14芳基或C4-C12杂环芳基，至多共可有5个取代基(所述的杂环芳基可以含有至多5个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子)，或C4-C6杂环脂族基(所述的杂环脂族基可以含有至多3个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子))；R1、R2和R3各自分别是氢原子、C1-C7烷基(可被羟基取代)、C3-C7环烷基、羟基或卤原子；R4是氢原子或C1-C7烷基、或与R7键合；n是0或1。)说明性实施例说明了本专利技术中结构式I的化合物中的取代基，但本专利技术的范围并不限于这些实施例。下文将具体说明结构式I中的各取代基。C1-C10烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-1-乙基正戊基、1，1，2-三甲基正丙基、1，2，2-三甲基正丙基、3，3-二甲基正丁基、1-庚基、2-庚基、1-乙基-1，2-二甲基正丙基、1-乙基-2，2-二甲基正丙基、1-辛基、3-辛基、4-甲基-3-正庚基、6-甲基-2-正庚基、2-丙基-1-正庚基、2，4，4-三甲基-1-正戊基、1-壬基、2-壬基、2，6-二甲基-4-正庚基、3-乙基-2，2-二甲基-3-正戊基、3，5，5-三甲基-1-正己基、1-癸基、2-癸基、4-癸基、3，7-二甲基-1-正辛基、3，7-二甲基-3-正辛基等。C1-C7烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-1-乙基正戊基、1，1，2-三甲基正丙基、1，2，2-三甲基正丙基、3，3-二甲基正丁基、1-庚基、2-庚基、1-乙基-1，2-二甲基正丙基、1-乙基-2，2-二甲基正丙基等。-->C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。C2-C10链烯基的实例包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-乙烯基、1，2-二甲基1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡啶型噻唑烷化合物及其盐，其特征在于，由以下结构式Ｉ表示：；；（Ｒ６是氢原子、Ｃ１－Ｃ７烷基或Ｃ３－Ｃ７环烷基，Ｒ７是氢原子、Ｃ１；Ｚ是Ｃ１－Ｃ１０烷基、Ｃ２－Ｃ１０链烯基、Ｃ２－Ｃ１０炔基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ３－Ｃ７环烯基（所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基各自可以至多被羟基、氧代、Ｃ１－Ｃ７烷基和Ｃ１－Ｃ７烷氧基共３个取代），苯基、联苯基、α－萘基、β－萘基、苄基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡喃基（所述的苯基、联苯基、α－萘基、β－萘基、苄基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡喃基各自可以至多被羟基、Ｃ１－Ｃ７烷基和Ｃ１－Ｃ７烷氧基和卤原子共３个取代），取代的甲硅烷基、Ｃ１－Ｃ１４脂肪酰基、Ｃ６－Ｃ１０芳香族酰基或－Ａ－Ｂ（Ａ是二价的Ｃ１－Ｃ６饱和或Ｃ２－Ｃ６不饱和烃基，该烃基可以至多被羟基、氧代、Ｃ１－Ｃ７烷基共３个取代，Ｂ是Ｃ３－Ｃ１０环烷基、Ｃ３－Ｃ７环烯基、Ｃ６－Ｃ１４芳基或Ｃ４－Ｃ１２杂环芳基，至多可一共有５个取代基（所述的杂环芳基可以含有至多５个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子），或Ｃ４－Ｃ６杂环脂族基（所述的杂环脂族基可以含有至多３个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子））；Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３各自分别是氢原子、Ｃ１－Ｃ７烷基（可被羟基取代）、Ｃ３－Ｃ７环烷基、羟基或卤原子；Ｒ４是氢原子或Ｃ１－Ｃ７烷基、或与Ｒ７键合；ｎ是０或１。）２．根据权利要求１所述的结构式Ｉ所示的吡啶型噻唑烷化合物及其盐，其特征在于，其中：；（Ｒ６是氢原子、Ｃ１－Ｃ３烷基，Ｒ７是氢原子、Ｃ１－Ｃ３烷基或与Ｒ４键合）；Ｚ是－Ａ－Ｂ（Ａ是二价的Ｃ１－Ｃ６饱和或Ｃ２－Ｃ６不饱和烃基，该烃基可以至多被羟基、氧代、Ｃ１－Ｃ７烷基共３个取代，Ｂ是Ｃ３－Ｃ１０环烷基、Ｃ３－Ｃ７环烯基、Ｃ６－Ｃ１４芳基或Ｃ４－Ｃ１２杂环芳基，至多可一共有５个取代基（所述的杂环芳基可以含有至多５个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子），或Ｃ４－Ｃ６杂环脂族基（所述的杂环脂族基可以含有至多３个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子）），各种Ｂ基团中，所述的Ｃ３－Ｃ１０环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环〔２．２．１〕庚基、二环〔３．１．１〕庚基、二环〔２．２．２〕辛基、１－金刚烷...

【技术特征摘要】
JP 1994-11-29 295177/94;JP 1994-3-28 57192/941.吡啶型噻唑烷化合物及其盐，其特征在于，由以下结构式I表示：(其中X1是S或O；X2是S，O或NH；Y是CR6R7(R6是氢原子、C1-C7烷基或C3-C7环烷基，R7是氢原子、C1-C7烷基或C3-C7环烷基或与R4键合)或SO2；Z是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基(所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基各自可以至多被羟基、氧代、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基共3个取代)，苯基、联苯基、α-萘基、β-萘基、苄基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡喃基(所述的苯基、联苯基、α-萘基、β-萘基、苄基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡喃基各自可以至多被羟基、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基和卤原子共3个取代)，取代的甲硅烷基、C1-C14脂肪酰基、C6-C10芳香族酰基或-A-B(A是二价的C1-C6饱和或C2-C6不饱和烃基，该烃基可以至多被羟基、氧代、C1-C7烷基共3个取代，B是C3-C10环烷基、C3-C7环烯基、C6-C14芳基或C4-C12杂环芳基，至多可一共有5个取代基(所述的杂环芳基可以含有至多5个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子)，或C4-C6杂环脂族基(所述的杂环脂族基可以含有至多3个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子))；R1、R2和R3各自分别是氢原子、C1-C7烷基(可被羟基取代)、C3-C7环烷基、羟基或卤原子；R4是氢原子或C1-C7烷基、或与R7键合；n是0或1。)2.根据权利要求1所述的结构式I所示的吡啶型噻唑烷化合物及其盐，其特征在于，其中：X2是S或O；Y是CR6R7(R6是氢原子、C1-C3烷基，R7是氢原子、C1-C3烷基或与R4键合)；Z是-A-B(A是二价的C1-C6饱和或C2-C6不饱和烃基，该烃基可以至多被羟基、氧代、C1-C7烷基共3个取代，B是C3-C10环烷基、C3-C7环烯基、C6-C14芳基或C4-C12杂环芳基，至多可一共有5个取代基(所述的杂环芳基可以含有至多5个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子)，或C4-C6杂环脂族基(所述的杂环脂族基可以含有至多3个作为杂环组份的杂原子，它们选自氧原子、硫原子和氮原子))，各种B基团中，所述的C3-C10环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环〔2.2.1〕庚基、二环〔3.1.1〕庚基、二环〔2.2.2〕辛基、1-金刚烷基或2-金刚烷基，所述的C3-C7环烯基是1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、环戊二烯基、2-二环〔2.2.1〕庚烯基或2，5-二环〔2.2.1〕庚二烯基，所述的C6-C14芳基是苯基、α-萘基，β-萘基、1-茚基、2-茚基、3-茚基、4-茚基、5-茚基、6-茚基、7-茚基、2，3-二氢化茚-1-基、2，3-二氢化茚-2-基、2，3-二氢化茚-4-基、2，3-二氢化茚-5-基、1-芴基、2-芴基、3-芴基、4-芴基或9-芴基，所述的C4-C12杂环芳基是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-呋咱基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-氧代吡唑-1-基、3-氧代吡唑-2-基、3-氧代吡唑-3-基、3-氧代吡唑-4-基、4-氧代吡唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-氧代咪唑-1-基、2-氧代咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4(2H，4H)-三唑-3-酮-2-基、1，2，4(2H，4H)-三唑-3-酮-4-基、1，2，4(2H，4H)-三唑-3-酮-5-基、1，2，4(1H，2H)-三唑-3-酮-1-基、1，2，4(1H，2H)-三唑-3-酮-2-基、1，2，4(1H，2H)-三唑-3-酮-5-基、1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶酮-1-基、2-吡啶酮-3-基、2-吡啶酮-4-基、2-吡啶酮-5-基、2-吡啶酮-6-基、4-吡啶酮-1-基、4-吡啶酮-2-基、4-吡啶酮-3-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3(2H)-哒嗪酮-2-基、3(2H)-哒嗪酮-4-基、3(2H)-哒嗪酮-5-基、3(2H)-哒嗪酮-6-基、4(1H)-哒嗪酮-1-基、4(1H)-哒嗪酮-3-基、4(1H)-哒嗪酮-5-基、4(1H)-哒嗪酮-6-基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2(1H)-嘧啶酮-1-基、2(1H)-嘧啶酮-4-基、2(1H)-嘧啶酮-5-基、2(1H)-嘧啶酮-6-基、4(3H)-嘧啶酮-2-基、4(3H)-嘧啶酮-3-基、4(3H)-嘧啶酮-5-基、4(3H)-嘧啶酮-6-基、4(1H)-嘧啶酮-1-基、4(1H)-嘧啶酮-2-基、4(1H)-嘧啶酮-5-基、4(1H)-嘧啶酮-6-基、2-吡嗪基、2(1H)-吡嗪-1-基、2(1H)-吡嗪-3-基、2(1H)-吡嗪-5-基、2(1H)-吡嗪-6-基、1，2，3-三嗪-4-基、1，2，3-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，3，4-四嗪-5-基、1，2，4，5-四嗪-3-基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-喹诺酮-1-基、2-喹诺酮-3-基、2-喹诺酮-4-基、2-喹诺酮-5-基、2-喹诺酮-6-基、2-喹诺酮-7-基、2-喹诺酮-8-基、4-喹诺酮-1-基、4-喹诺酮-2-基、4-喹诺酮-3-基、4-喹诺酮-5-基、4-喹诺酮-6-基、4-喹诺酮-7-基、4-喹诺酮-8-基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、1-异喹诺酮-2-基、1-异喹诺酮-3-基、1-异喹诺酮-4-基、1-异喹诺酮-5-基、1-异喹诺酮-6-基、1-异喹诺酮-7-基、1-异喹诺酮-8-基、3-异喹诺酮-2-基、3-异喹诺酮-4-基、3-异喹诺酮-5-基、3-异喹诺酮-6-基、3-异喹诺酮-7-基、3-异喹诺酮-8-基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、1-苯并吡唑基、2-苯并吡唑基、3-苯并吡唑基、4-苯并吡唑基、5-苯并吡唑基、6-苯并吡唑基、7-苯并吡唑基、1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、1-苯并三唑基、4-苯并三唑基、5-苯并三唑基、2-苯并吡喃基、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并吡喃基、8-苯并吡喃基、1-中氮茚基、2-中氮茚基、3-中氮茚基、5-中氮茚基、6-中氮茚基、7-中氮茚基、8-中氮茚基、2-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、1-氧代酞嗪-2-基、1-氧代酞嗪-4-基、1-氧代酞嗪-5-基、1-氧代酞嗪-6-基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：小原义夫，铃木干夫，宫地伸英，加藤克浩，大土井启祐，小林彻也，鹿田谦一，内藤刚，四元孝志，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]