本发明专利技术涉及新的抗糖尿病噻唑烷二酮化合物，其互变异构体，其衍生物，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，其可药用溶剂化物及含它们的可药用组合物，制备抗糖尿病化合物的方法及其用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及其药物组合物的制作方法
本专利技术涉及新的抗糖尿病化合物，其互变异构体，其衍生物，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，其可药用溶剂化物及含它们的药用组合物。本专利技术尤其涉及通式(Ⅰ)的新的噻唑烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，可药用溶剂化物及含它们的药物组合物。 本专利技术也涉及制备上述新的噻唑烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，可药用溶剂化物，新的中间体及含它们的药物组合物的方法。本专利技术上面定义的通式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物用于预防和/或治疗其中胰岛素耐药为基础的病生理机制的疾病或症状。这些疾病或症状的例子是Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量异常，血脂异常，高血压，冠心病及包括动脉粥样硬化在内的其它心血管疾病。式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物用于治疗与肥胖和牛皮癣有关的胰岛素耐药性。式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物也可用于治疗糖尿病并发症且可用于预防和/或治疗其它疾病如多囊卵巢综合症(PCOS)，某些肾病包括糖尿病型肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症，肾综合症、高血压型肾硬化症、晚期肾病和微蛋白尿症，以及某些饮食障碍，作为醛糖还原酶抑制剂，以及用于改善痴呆症的识别功能。本专利技术背景胰岛素耐药性是胰岛素在广泛浓度范围内发挥生理作用的能力降低。对胰岛素耐药性而言，身体异常分泌大量胰岛素以弥补这种缺陷；否则血糖浓度不可避免升高以致发展成糖尿病。在发达国家，糖尿病是普遍问题，且它与包括肥胖、高血压、高血脂(临床研究杂志(J.Clin.Invest.),(1985)75:809-817,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)(1987)317:350-357；临床内分泌代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.),(1988)66:580-583；J.Clin.Invest.,(1975)68:957-969)及其它肾并发症(见专利申请WO95/21608)在内的各种异常有关。目前，越来越多的人相信胰岛素耐药性及其相关的高胰岛素血症促成了肥胖，高血压，动脉粥样硬化和2型糖尿病。胰岛素耐药性与肥胖，高血压和绞痛的结合已被描述成具有胰岛素耐药性的综合症，即中枢病因的Link-Syndrome-X。另外，多囊卵巢综合症(专利申请WO95/07697)，牛皮癣(专利申请WO95/35108)，痴呆(脑行为研究(1996)75:1-11)等也可能由于中枢病因特征而具有胰岛素耐药性。大量分子缺陷与胰岛素耐药性有关。这些包括胰岛素应答细胞血浆膜上胰岛素受体表达下降及胰岛素结合到受体后激活的信号转导通路(包括葡萄糖转移和糖原合成)的改变。由于缺损的胰岛素作用被认为比胰岛素分泌减少在非胰岛素依赖型糖尿病及其它相关并发症发展过程中更为重要，所以完全建立在刺激胰岛素释放基础上的抗糖尿治疗的内在适应性受到怀凝。最近，Takeda开发了一类新的化合物，其为式(Ⅱ)5-(4-烷氧基苄基)-2,4-噻唑烷二酮衍生物(参见化学药物公报(Chem.Phar.Bull),1982,30,3580-3600)。在式(Ⅱ)中，Ⅴ表示取代的或未取代的二价芳香基，U表示已在各种专利文献中报导的各种基团。借助实施例，U可以表示下面基因(ⅰ)式(Ⅱa)的基团，其中R1为氢，或可被取代的烃残基或杂环残基， R2为氢或可被羟基取代的低级烷基，X为氧或硫原子，Z为羟基化亚甲基或羰基，m为0或1,n为1-3的整数。这些化合物公开于欧洲专利申请0177353中。 这些化合物的一个实例示于式(Ⅱb) (ⅱ)式(Ⅱc)的基团，其中R1和R2相同或不同，每个表示氢或C1-C5烷基，R3表示氢，酰基，(C1-C6)烷氧基羰基，或芳烷氧羰基，R4与R5相同或不同，各自表示氢，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或R4,R5一起表示C1-C4亚烷基二氧基，n为1,2或3,W表示CH2,CO,CHOR6基，其中R6表示这些项目中的任一个或定义R3的基团，且可与R3相同或不同。这些化合物公开于欧洲专利申请0139421中。 这些化合物一个实例示于(Ⅱd)中 (ⅲ)式(Ⅱe)的基团，其中A1表示取代或未取代的芳香杂环基，R1表示氢原子，烷基，酰基，芳烷基，其中芳基部分可以是取代的或未取代的，或取代或未取代的芳基，n表示2-6的整数，这些化合物公开于欧洲专利0306228中 该化合物的实例示于式(Ⅱf)中 ⅳ)式(Ⅱg)基团，其中Y表示N或CR5,R1、R2、R3、R4和R5表示氢、卤素、烷基等，R6表示氢、烷基、芳基等，n表示0-3的整数。这些化合物公开于欧洲专利申请0604983中 这些化合物的一个实例示于式(Ⅱh)中 ⅴ)式(Ⅱia-d)的基团，其中R1表示氢原子，卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基或氰基，X表示S,O或NR，其中R=H或(C1-C6)烷基。这些化合物公开于欧洲专利申请0528734 这类化合物的实例示于式(Ⅱj)中 上述至今已知的某些抗糖尿化合物似乎具有骨髓抑制作用，心和肝毒性或效价低，因此，其治疗与控制糖尿病的常规应用不断受到限制。本专利技术概述本着开发治疗Ⅱ型糖尿病的新化合物(它们在较低剂量具有更高强度且高效低毒)的目的，我们的研究集中在安全和更优效能方面，结果开发出了上面定义的通式(Ⅰ)的新的噻唑烷二酮衍生物。因此，本专利技术的主要目的是提供新的噻唑烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，其可药用溶剂化物，及含它们或它们的混合物的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供新的噻唑烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，其可药用溶剂化物，及含它们或它们的混合物的药物组合物，其活性提高，无毒副作用或毒副作用降低。本专利技术另一目的是提供一种制备上述式(Ⅰ)新的噻唑烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐及其可药用溶剂化物的方法。本专利技术另一目的是提供含通式(Ⅰ)化合物，其互变异构体、其立体异构体，其多晶型物，其盐、溶剂化物或其混合物和适当载体溶剂，稀释剂或在制备这类组合物中通常使用的其它媒介的药物组合物。本专利技术详细描述本专利技术噻唑烷二酮衍生物具有通式(Ⅰ) 在上面式(Ⅰ)中，A表示取代或未取代的芳香基，或取代或未取代、单独或稠合的含一个选自氢、氧和硫的杂原子的5元杂环基；或含一个或多个氮原子的取代或未取代的六元单独或稠合杂环基，环上可含可不含一个或多个氧代基；B和D各表示取代或未取代的N和X之间的烃连接基团，其可含可不含一个或多个双键；X表示CH2基或选自氮、氧和硫的一种杂原子；Ar表示取代或未取代的二价芳香基或杂环基；R1和R2相同或不同，表示氢，低级烷基，卤素，烷氧基或羟基或R1和R2一起表示键，p为0-4的整数。A可为含1-3个氮原子的六元杂环基，A可为取代或未取代的可含至多3个氧代基的单独或稠合环。A表示的适当芳香基包括苯基，萘基，菲基，优选苯基和萘基。A表示的适当杂环基包括呋喃基，噻吩塞，吡咯基，喹啉基，4-吡啶酮-2-基，嘧啶基，4-嘧啶酮-2-基，哒嗪基和3-哒嗪酮-2-基，酞嗪基、酞嗪酮基，喹喔啉基，喹喔啉酮基，喹唑啉基，喹唑啉酮基，氮杂吲哚基，萘胺基(naphtharidiny本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物，其互变异构体，立体异构体，多晶型物，可药用盐或可药用溶剂化物Ａ－＊（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｏ－Ａｒ－＊ （Ⅰ）其中Ａ表示取代或未取代的芳香基，或取代或未取代、单独或稠合的含一个选自氮、氧和硫的杂原子的５元杂 环基；或含一个或多个氮原子的取代或未取代的六元单独或稠合杂环基；Ｂ和Ｄ各表示取代或未取代的Ｎ和Ｘ之间的烃连接基团，Ｘ表示ＣＨ↓［２］基或选自氮、氧和硫的一种杂原子；Ａｒ表示取代或未取代的二价芳香基或杂环基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢，低级烷基，卤素，烷氧基或羟基或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起表示键，ｐ为０－４的整数。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：VB洛雷，BB洛雷，SR阿拉，RB帕拉塞里，R拉马尼杰姆，R查克拉巴蒂，
申请(专利权)人：雷迪博士研究基金会，雷迪和切米诺公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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