一种天然化合物作为抗糖尿病药物的应用制造技术

本发明专利技术提供一种4羟基美芬妥英在制备治疗糖尿病药物中的用途，即式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物在制备抗糖尿病药物中的用途。体内实验表明，本发明专利技术的4羟基美芬妥英类化合物能够促进和调节胰岛素时相分泌，并改善胰岛素抵抗作用，具有治疗糖尿病的功能。且该类化合物来源于中药，具有较好的研发前景。

【技术实现步骤摘要】
一种天然化合物作为抗糖尿病药物的应用
本专利技术属于抗糖尿病药物领域，具体涉及4羟基美芬妥英在制备治疗糖尿病药物中的应用。
技术介绍
据统计，糖尿病是一种以高血糖为主要标志的内分泌代谢性疾病，其主要发病危险因素包括遗传、胰腺β细胞功能异常、肥胖、高血脂、高血压、吸烟酗酒、环境污染等（YangW,etal.NewEnglandJournalofMedicine，2010.;李静.中国医药指南,2012.；张孝侠.山东大学硕士毕业论文,2013.）。最新的资料显示，我国目前罹患糖尿病的人数近1亿，其中20岁以上的城市、乡镇和富裕农村人群中，糖尿病患病率已达11%，另外还有15%的人血糖调节受损，糖尿病已成为我国一大公共卫生问题（王寒旭等.现代临床医学,2011.；林波.上海生命科学院博士毕业论文,2003.；王雪勇等.中国全科医学,2013.）目前治疗糖尿病的西药较多，像二甲双胍类、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、贝特类（PPAR-α兴奋剂）等。这些种类西药的作用机理明确，一般涉及促进组织无氧糖酵解、抑制肝糖原的异生、调节胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放、调节不同密度脂蛋白含量、增加胰岛素的敏感性等（DurbinRJ．DiabetesObesityMetablism,2004.；ChobanianAV,etal．JAMA,2003.；RobinsSJ,etal．DiabetesCare,2003．）。虽然这些西药通过不同机制发挥抗糖尿病作用，在临床治疗方面占有重要地位，但是它们发挥单一作用和较明显的副反应也是局限性的表现。像二甲双胍作为目前临床上最常用的抗糖尿病一线药物之一，它轻则导致病人出现恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应，重则会致使出现罕见且严重的酮尿或乳酸血症，心脏病、肾病等患者严格禁用（秦颖.继续医学教育,2012.；李国华.河北医药,2010.；张先祥等.第三军医大学学报,2013.）。像贝特类药物能升高高密度脂蛋白C的同时降低低密度脂蛋白C，他汀类药物可以降低脂蛋白含量，使高密度脂蛋白C和非高密度脂蛋白C的治疗水平达标，但是贝特类和他汀类药物联合应用一般会有副作用如肌病和肝功能严重受损（RobinsSJ,etal．DiabetesCare,2003．）。由于糖尿病发病涉及到糖代谢的各个环节，发病原因众说纷纭，作用靶点丰富，所以最佳治疗药物不可能单一机制单一调节。而从天然药物中提取、分离出的多种具有药理活性的化合物具有多靶点共同干预的作用机制，更符合糖尿病的发病特点，而且在安全性和经济性方面优于西药。中药成分如黄芩苷、异黄酮和槲皮素可以有效抑制葡萄糖代谢中关键酶醛糖还原酶（刘长山等.中国老年学杂志,2007.；杨红舟等.中药材,2009.；闫泉香.中药药理与临床,2004.;冯长根等.中国中药杂志,2005.；毛晓明等.中国中药杂志,1993.）；番叶木苷可以增强糖尿病患者毛细血管的通透性（陶春祥等.中国医药报,2003.）；桑属植物中分离得到的一些多羟基生物碱也具有很好的抑制糖苷酶活性（崔锡强.中国协和医科大学博士论文,2008.）；从嫩桑枝及蚕沙中提取的生物碱类（以1-脱氧野尻霉素为主）也具有类似作用（娄德帅.江苏科技大学硕士论文,2009.；王尉.北京工商大学硕士论文,2010.）。综上，如何有效利用我国丰富的中药资源，开发出更多的治疗糖尿病的中药制剂和中药成分，具有迫切的临床研究和市场需求。4羟基美芬妥英，一种来源于豆科植物葛根的化合物，已有报道证明其为抗癫痫药物美芬妥英（旋光异构体S-美芬妥英）的代谢产物，强代谢者可以迅速将S-美芬妥英结构中芳香基对位羟化生成4羟基美芬妥英，而代谢障碍者体内完成该转化则比较困难（王启斌等.医药导报,2008.；孙鲁宁等.中国药科大学学报,2013.；谢红光等.湖南医学,1993.；楼雅卿等.中国临床药理学杂志,1992.）。但针对糖尿病（尤其是二型糖尿病），4羟基美芬妥英的抗糖尿病作用并未见研究报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供4羟基美芬妥英作为抗糖尿病药物的应用，可用于临床上糖尿病的治疗。本专利技术涉及的药物成分4羟基美芬妥英，其合成技术成熟，成本低廉（阮邹荣等.药理学报,1994.；KupferA,etal.JournalofPharmacologyTherapy,1981.）。本专利技术人经过体外生物学实验，证实了4羟基美芬妥英具有较好的抗糖尿病的功效，且毒性较小，用于临床研究的安全系数相对较高。根据本专利技术的一个方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物在制备治疗糖尿病药物中的用途，所述化合物由下式表示：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-C5直链或支链饱和烷基和C1-C5直链或支链饱和烷氧基。本专利技术的另一个方面，在上述的应用中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢和C1-C5直链或支链饱和烷基。根据本专利技术的又一个方面，在上述的应用中，R4为羟基（OH），R1和R7为甲基（CH3）。。根据本专利技术的又一个方面，在上述的应用中，所述化合物为4羟基美芬妥英。根据本专利技术的又一个方面，在上述的应用中，所述药学上可接受的盐为从钠盐、钾盐、镁盐和钙盐组成的组中选出的一种或多种的混合物。根据本专利技术的又一个方面，在上述的应用，所述药物包括各种给药途径，优选地为口服制剂或注射剂。根据本专利技术的又一个方面，在上述的应用中，所述药物为口服制剂，包括口服的各种剂型。根据本专利技术的又一个方面，在上述的应用中，所述药物为注射剂。根据本专利技术的又一个方面，在上述的应用中，所述注射剂是从静脉注射制剂、腹腔注射剂、皮下注射剂中选出的一种。根据本专利技术的又一个方面，提供了4羟基美芬妥英和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体和/或外消旋混合物作为制备抗糖尿病药物的应用。附图说明图1显示了本专利技术的一个实施例中在高糖条件下化合物4Q对基础胰岛素分泌的影响检测结果。图2显示了本专利技术的一个实施例中在胰岛素抵抗模型中化合物4Q对葡萄糖消耗的影响检测结果。图3A和3B显示了本专利技术的一个实施例中化合物4Q对Rin-5f胰岛β细胞和3T3-L1脂肪细胞的毒性检测结果。具体实施方式本专利技术的目的在于提供一种新型抗糖尿病化合物4羟基美芬妥英，该化合物来源于中药，毒副作用小且能够有效地调节胰岛素时相分泌并改善胰岛素抵抗，可用于临床上糖尿病特别是二型糖尿病的治疗。为了实现本专利技术上述专利技术目的，本专利技术提供了如下的技术方案：4羟基美芬妥英或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物在制备抗糖尿病的药物中的应用。4羟基美芬妥英，化学名为(±)-5-乙基-5-(4-羟苯基)-3-甲基海因(±)-5-乙基-5-(4-羟苯基)-3-甲基羟基香豆素-2,4-二酮，英文名为4-Hydroxymephenytoin（简称4Q），分子式为C12H14N2O3，分子量为234.25。结构式为：本专利技术上述应用中，所述抗糖尿病是指调节胰岛素时相分泌并改善胰岛素抵抗作用。在本专利技术上述应用中，所述药物包括各种给药途径，优选地，为口服制剂或注射剂。其中口服制剂包括口服的各种剂型，注射剂为选自静脉注射制剂、腹腔注射剂和皮下注射剂的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物作为制备治疗糖尿病药物的应用，所述化合物由下式表示：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自：氢、卤素、C1‑C5直链或支链饱和烷基、和C1‑C5直链或支链饱和烷氧基。

【技术特征摘要】
1.4羟基美芬妥英作为制备治疗糖尿病药物的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述治疗糖尿病药物为口服制剂。3.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李梢，仝小林，李慧颖，赵林华，
申请(专利权)人：清华大学，中国中医科学院广安门医院，
类型：发明
国别省市：北京;11