穴糖酮的新的多晶型形式以及制备穴糖酮的多晶型形式的方法。穴糖酮的多晶型形式可用于治疗糖尿病。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
本专利技术涉及穴糖酮的新的多晶型/假多晶型形式的制备以及制备各种穴糖酮的多晶型/假多晶型形式的方法。穴糖酮(troglitazone)是5-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，具有如下所示的结构式I。通过本专利技术方法制备的多晶型是比目前已知的穴糖酮活性更强的抗糖尿病药物。(I) 在多种用于治疗糖尿病的药物中，噻唑烷二酮衍生物非常重要并且被认为是比磺酰脲类更好的有效成分。Sankyo Co.Ltd.，Japan(日本专利60-051189/澳大利亚专利570067)于1983年报道了具有导致血糖正常作用的穴糖酮，它是这类噻唑烷二酮中的一种并从此在本领域受到关注。以前，确信含有磺酰脲的口服糖尿病药物可以降低血液中糖的水平(降低血糖)，但它们不能有效地预防/减少与糖尿病相关的并发症如白内障、神经病变、视网膜病等，它们通常是糖尿病伴随的慢性疾病。醛糖还原酶是将人和动物体内的醛糖还原成相应多元醇的酶，所述多元醇随后贮存或聚集在糖尿病患者的肾、外周神经、眼晶状体内并引起上述并发症。为了预防/治疗糖尿病的慢性并发症，目前在世界范围内进行着研究。迄今所知的穴糖酮目前被认为是最有效的抗糖尿病药物之一，它具有多种活性，不仅可以作用于糖尿病本身，而且还可以减少甘油三酯并作用于上述并发症。所述穴糖酮的确是导致血糖正常的抗糖尿病试剂类型中的首选药物。在药物工业中最近形成的趋势是研究药物的多晶现象以及一种药物的不同多晶型形式的活性差异。术语多晶现象包括不同的外观、晶型、晶体/液晶/非晶体(无定形)形式。研究后令人非常感性趣的是，许多抗生素、抗菌素、镇定药等表现出多晶现象，并且给定药物的某些/一种多晶型形式比其它多晶型的生物利用度更好，从而表现出更高的活性。舍曲林、苯脲噻唑、雷尼替丁、磺胺噻唑、吲哚美辛等是具有多晶现象的药物的一些重要例子。专利技术概述Sankyo Co.Ltd.，Japan在其年报(Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.，46，1-57页，1994)中报道了通过X-射线结晶学分析确定的非对映异构体的相对构型，并报道了穴糖酮的晶体和分子结构正在准备中。该报道并未指出穴糖酮以不同的多晶型形式存在的可能性/观察资料。目前也无关于这些资料的公开文献。药物的多晶现象是目前非常热门的课题，这可以从大量授权的专利得到证实。例如，美国专利5248669讨论了舍曲林盐酸盐的五种多晶型形式，EP 014590记载了苯脲噻唑的四种多晶型形式。EP 490648和EP022527也是关于药物的多晶现象。由于以前未对穴糖酮的多晶现象进行过研究，并且由于目前药物多晶现象领域令人感性趣，促使我们进行该研究。我们的观察和结果形成了本专利技术的主题。由于我们对于寻找有效的抗糖尿病药物的不懈研究，我们发现可将穴糖酮制成具有抗糖尿病活性的不同多晶型形式。在研究过程中，我们准备并研究了穴糖酮的至少六种多晶型形式。我们将这些多晶型指定为形式1、2、3、4、5和6。本专利技术涉及穴糖酮具有多晶现象的观察结果，该结果至今尚未有过报道。多晶型形式1、2、3和6是通过不同的重结晶方法得到，而多晶型形式4和5是通过熔融/加热多晶型形式1、2、3和6中的任意一种得到。穴糖酮粗品的缓慢重结晶得到多晶型形式1。相反，同一穴糖酮粗品的迅速重结晶得到多晶型形式2。将该99％高压液相色谱(HPLC)纯的形式2缓慢重结晶得到多晶型形式3。当多晶型形式1、2、3和6熔融时，得到玻璃样/透明物质，将其充分研磨得到细粉末。该浅黄色粉末不产生任何X-射线衍射(XRD)峰。它可能是无定形/液晶形式的。将该无定形/液晶形式指定为形式4。令人感性趣的是，将该非晶体形式4在130℃等温加热时得到晶体形式，将其指定为形式5。经核磁共振(NMR)、紫外(UV)和质谱数据证实，所有这些多晶型形式在溶液中是相同的。相反，固态的技术如差示扫描热量法(DSC)、粉末X-术语衍射学(XRD)和红外波谱(IR)则显示了这些形式之间的不同。多晶型形式1和多晶型形式3的DSC分别在约180℃和约186℃(附图说明图1和2)各有一个熔化吸热。多晶型形式2在165-190℃区域的熔化吸热前，在110-120℃的温度区域内表现出吸热(此后称为峰1)，如图3所示。还观察到当将多晶型形式2加热至150℃并冷却时，记录的DSC差示热分析图显示出峰1的减弱和消失(如图4和5所示)，表明多晶型形式2完全/部分转变成了另一种多晶型形式。热重量分析法(TG)-质谱研究证实，多晶型形式2中出现的峰1并不是由于挥发性物质引起的，因为在TG中没有重量损失并且用质谱分析从TG溢出的气体时未检测到物质。然而，并不排除由多晶型混合物构成该多晶型形式2的可能性。令人感性趣的是，多晶型形式4的DSC研究(图6)显示在约57℃的少量吸热，在约100-130℃放热和在约177℃的熔化吸热。在57℃的吸热可能是由于相转移/失去某些挥发性物质。在约100-130℃放热是由于结晶化，而在约177℃吸热是由于熔化。因此，在理论上，如果将无定形/液晶多晶型形式4在约130℃加热，将形成结晶形式。有理由预期当将无定形/液晶多晶型形式4在约130℃加热时可形成结晶。事实上，当将多晶型形式4在约130℃加热时，形成了结晶并且该物质的DSC仅显示出在约177℃的熔化吸热(图7)，表明不存在相转移和液晶性质的消失。将由此得到的新的晶体形式指定为多晶型形式5。DSC研究还表明多晶型形式4不仅是非晶体/液晶的，并且在性质上是亚稳态的。多晶型形式4活性增强的一个可能的原因是由于非晶体/液晶形式的热力学不稳定的特性。多晶型形式6显示出在约105℃的单一熔化吸热(图8)。晶体多晶型显示1、2、3、5和6的XRD彼此不同(图9-13)，而多晶型4显示无XRD图形，证实了其无定形/液晶的特性(图14)。图15给出了形式1、2、3、5和6的粉末X-射线衍射图形以便于比较。在仔细研究后发现，形式1至6在溴化钾中的红外吸收图谱各不相同。图谱分别在图16-21中说明。还给出了形式1-6重叠的IR图谱(图22)和局部放大图(图23-26)。这些图谱的定性比较(图22-26)显示了如下差别。a.形式2和6在约3650cm-1显示出中等强度的吸收带，而其它物质未观察到吸收(图23)。b.形式1在约3450cm-1显示出强吸收并带有肩峰，而形式3和5的吸收无肩峰。相反，形式2在约3550cm-1显示吸收带，而形式4在约3500cm-1显示吸收带(图23)。c.形式1和2在约3300cm-1有弱吸收，形式3有强吸收带而其它物质无吸收(图23)。d.形式1和3在约2980cm-1有强吸收并在约2925cm-1带有肩峰，而形式2、4和5在2980cm-1仅有弱峰并且无肩峰。形式6在该区域无吸收(图23)。e.所有形式在约1750cm-1和约1700cm-1有吸收。仅形式5在这些波数上带有肩峰，而形式1在仅在后一峰上带有肩峰(图24)。f.形式2和6在约1255cm-1有强峰，而其它物质在约1240cm-1有强峰(图25)。g.形式3在约700cm-1有弱峰而其它物质无吸收(图26)。h.形式6显示3个弱的吸收带，而其它物质无明显吸收(图26)。附图概述图1.是形式1的特征性差示扫描热量法的差示本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的穴糖酮的多晶型形式１，＊＊＊可通过如下数据表征：ＤＳＣ：在１７９．３℃吸热（从１６９．３℃开始）；Ｘ射线粉末衍射（２θ）：５．５６，１１．１０，１１．６６，１５．７２，１６．６２，１７．６２，１８．２４，１９． ７０，２１．２０，２１．４２，２３．４０，２３．７０；ａｎｄ红外吸收带（ｃｍ↑［－１］）：３４４２（ｗ），３２１８（ｗ），２９２１（ｗ），１７４８（ｍ），１６８６（ｓ），１６１０（ｗ），１５８２（ｗ），１５１３（ｓ），１４５ ４（ｗ），１４２０（ｗ），１３８２（ｗ），１３０２（ｍ），１２４４（ｓ），１１６９（ｍ），１１１８（ｗ），１０８６（ｗ），１０４８（ｍ），９３１（ｗ），８６３（ｗ），８２７（ｗ），７９８（ｗ），７２０（ｗ），５０９（ｗ）其中：ｗ ＝弱，ｍ＝中等，ｓ＝强。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：K夫亚斯，C普拉哈卡，SD拉奥，MR萨马，OG雷迪，R拉马纽扎姆，R查克拉巴逖，
申请(专利权)人：雷迪博士研究基金会，雷迪和切米诺公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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