通式（Ⅰ）化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｎ代表０，１，２或３， Ｒ↓［１］ 代表氢或卤原子或甲基或甲氧基， Ｒ↓［２］ 代表氢原子或甲基，及 Ｒ↓［３］ 代表氢原子或一个或两个卤原子。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及通式(I)化合物， 其中n代表0，1，2或3，R1代表氢或卤原子或甲基或甲氧基，R2代表氢原子或甲基，及R3代表氢原子或一个或两个卤原子。本专利技术化合物可以游离碱或其酸加成盐状态存在。根据本专利技术，通式(I)化合物可以根据下列流程所示方法制备。根据流程1，对于其中R2代表氢原子的化合物的情况，将通式(II)化合物(其中R1定义如上)与式(III)的氯代乙酰氯在类似《法国化学学会简报》(Bull.Soc.Chim.France)(1962)736-737所述条件，即在质子惰性溶剂中，例如二噁烷，20-100℃温度下反应。将所得通式(IV)的酰胺与其中n和R3定义如上的通式(V)的哌啶在质子情性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在50-80℃温度下和在无机碱。例如碳酸钾的存在下反应，得到通式(VI)的酰胺。最后用简单或复合还原剂如碱金属氢化物或其它金属氢化物如氢化铝锂，氢化硼，氢化硼/四氢呋喃或氢化硼/二甲硫醚复合物或氢化铝，在芳香烃或醚惰性溶剂如甲苯，二甲苯，乙醚，四氢呋喃或二噁烷中，在30-140℃(取决于溶剂)温度下将其还原为通式(I)的胺(其中R2＝H)。流程1 根据流程2，对于其中R2代表甲基的化合物的情况，将通式(II)化合物(其中R1定义如上)首先与乙酸酐和甲酸的混合物在类似《四面体通讯》(TetrahedronLetters)(1982)23(33)3313-3318和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1966)9830-832所述条件，即在惰性溶剂中，例如四氢呋喃，20-40℃温度下反应，然后将得到的N-甲酰基中间体按上述对通式(VI)化合物的还原方法进行还原，得到通式(VII)N-甲基-2-苯并噻唑胺。或者，将其中n和R3定义如上的通式(V)的哌啶与1-溴-2-氯乙烷在该类反应的标准条件下，即在极性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，在无机碱存在下，例如碳酸钾，在50-80℃温度下反应。最后将所得通式(IX)的氯代衍生物与通式(VII)的N-甲基-2-苯并噻唑胺在极性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，在无机碱存在下，例如碳酸钾，在80-100℃温度下反应，得到通式(I)化合物(其中R2＝CH3)。流程2 起始化合物通式(II)化合物可以在市场上得到。起始化合物通式(V)化合物可以在市场上得到或者按专利申请EP-0109317和EP-0524846所述制备。下列实施例详细说明本专利技术少数几个化合物的制备。元素分析和IR及NMR光谱确认所得化合物的结构。在标题后面括号中所示化合物的编号对应后面表中化合物的编号。实施例1(化合物1)N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙胺1.1.N-(2-苯并噻唑基)-2-氯乙酰胺盐酸盐将15g(0.1mol)2-苯并噻唑胺和200ml二噁烷装入1升圆底烧瓶中，搅拌混合物直到溶解完全。加入11.3g(0.1mol)氯代乙酰氯并将混合物在50℃油浴上加热24小时。再加入5.6g(0.05mol)溶解在50ml二噁烷的氯乙酰氯并继续在50℃加热过夜。冷却混合物，过滤分离沉淀。依次用少量二噁烷和石油醚洗涤并在五氧化磷存在下干燥，得到25.49g产物。不用进一步处理即可直接用于下步反应。1.2.N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙酰胺将2.63g(0.01mol)N-(2-苯并噻唑基)-2-氯乙酰胺盐酸盐，1.61g(0.01mol)4-苯基哌啶，2.76g碳酸钾和80ml N，N-二甲基甲酰胺装入500ml圆底烧瓶中，将该混合物在50℃加热3小时30分钟。冷却混合物，加入160ml水，过滤收集沉淀并干燥，得到3.15g产物。不用进一步处理即可直接用于下步反应。1.3. N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙胺依次将430mg(0.0112mol)氢化铝锂和60ml四氢呋喃装入500ml圆底烧瓶中，并将该悬浮液加热回流。滴加溶解在30ml四氢呋喃中的2g(0.0056mol)N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙酰胺，保持加热15分钟。冷却混合物，加入56ml乙酸乙酯和22ml水，出现沉淀后分离有机相，减压蒸发溶剂并减压干燥油状剩余物，得到2.48g粗产物。用硅胶柱色谱纯化该产物，用9∶1二氯甲烷和甲醇洗脱，得到1.6g淡黄色油，将其结晶。从2-丙醇中重结晶及减压干燥后，最终分离出0.81g化合物。熔点140-141℃。实施例2(化合物3)N-(2-苯并噻唑基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙胺乙二酸盐2.1. N-(2-苯并噻唑基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酰胺将2.26g(0.0086mol)N-(2-苯并噻唑基)-2-氯乙酰胺盐酸盐，2.29g(0.01mol)4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶盐酸盐，4.14g(0.03mol)碳酸钾和80ml N，N-二甲基甲酰胺装入500ml圆底烧瓶中，将该混合物在50℃加热2小时30分钟。冷却混合物，加入240ml水。在冰浴中冷却混合物，并过滤收集白色沉淀，用水充分洗涤并在五氧化磷存在下干燥，得到2.9g产物。将该产物从30ml乙醇中重结晶。干燥后得到2.42g化合物。熔点141-142℃。2.2 N-(2-苯并噻唑基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙胺乙二酸盐将1.3g(0.00349mol)溶解在25ml无水四氢呋喃中的N-(2-苯并噻唑基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酰胺装入250ml三颈圆底烧瓶中，加入1.09ml即3当量硼/二甲硫醚复合物并将该混合物加热回流4小时。冷却混合物至室温，加入53ml 2N盐酸和25ml甲醇的混合物，将该混合物再加热回流1小时30分钟并放置过夜。加入浓氢氧化钠至混合物中直到pH为碱性，用乙酸乙酯萃取该混合物三次。用水洗涤有机相，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到1.6g油状产物。用硅胶柱色谱纯化该产物，用95∶5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到0.83g不透明油。将该油溶解在含有1当量草酸的2-丙醇中。重结晶后，过滤并干燥，最后分离得到0.73g化合物。熔点155-156℃。实施例3(化合物4)N-(2-苯并噻唑基)-N-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶乙胺乙二酸盐3.1.N-甲基-2-苯并噻唑胺将10.2ml乙酸酐装入圆底烧瓶中，滴加4.3ml甲酸同时搅拌，并将混合物在50℃加热2小时。冷却混合物至室温，加入10ml无水四氢呋喃，然后滴加11.25g(0.075mol)2-苯并噻唑胺的30ml无水四氢呋喃溶液并且使温度不超过40℃，将混合物放置2天。减压蒸发溶剂，用石油醚洗涤结晶的剩余物二次并在五氧化磷存在下干燥，得到13g中间体N-(2-苯并噻唑基)甲酰胺。制备0.854g(0.00224mol)氢化铝锂的50ml四氢呋喃悬浮液并加热回流，加入2g(0.0112mol)甲酰基中间体的100ml四氢呋喃溶液并继续加热30分钟。冷却混合物，加入100ml乙酸乙酯，滴加38ml水，沉淀出现后分离有机相并减压蒸发，在石油醚中研磨结晶的剩余物，过滤并在五氧化磷存在下干燥，得到1.5g化合物。3.2.1-(2-氯乙基)-4-(苯基甲基)哌啶将溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的3.5本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(I)化合物，其中n代表0，1，2或3，R1代表氢或卤原子或甲基或甲氧基，R2代表氢原子或甲基，及R3代表氢原子或一个或两个卤原子。2.制备权利要求1化合物的方法，其特征在于-制备R2代表氢原子的式(I)化合物，即将通式(II)化合物其中R1定义同权利要求1，与氯乙酰氯反应，得到通式(IV)的酰胺，然后将其与通式(V)的哌啶反应，其中n和R3定义同权利要求1，得到通式(VI)的酰胺，最后，将其还原成通式(I)的胺(R2＝H)，或者，-制备R2代表甲基的式(I)化合物，即将...
【专利技术属性】
技术研发人员：吉哈德·达戈赞里，帕斯卡尔·乔治，帕德里克·拉德努瓦，乔纳森·弗罗斯特，约翰内斯·舍马克，玛丽亚卡门·雷尼奥内斯，帕斯卡尔·马加特，
申请(专利权)人：萨诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：
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