含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种口服固体药物组合物，其特征在于它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或一种其药学上可以接受的盐类作为活性成分，和一种药学上可接受的非离子型亲水表面活性剂，可选与一种或多种药物赋形剂结合。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术基本上涉及的是一种新型口服药物组合物，它含有一种苯并呋喃衍生物作为活性成分。更精确的是，本专利技术基本上涉及的是一种固体口服药物组合物，它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物作为活性成分。在本专利技术的内容中，“有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物”被认为是表示一种选自在美国专利3,248,401和5,223,510和欧洲专利EP338,746，以及在专利申请WO 88/07996，WO 89/02892，WO 90/02743和WO 94/29289描述的苯并呋喃化合物。在所有的这些化合物中，可以优选提及在美国专利5,223,510所述的由2-正-丁基-3--5-甲基磺胺苯并呋喃或dronedarone和其药学可选择的盐类，以及在美国专利3,248,401所述的2-正-丁基-3-(3，5-二碘-4-二乙基氨基乙氧基苯甲酰基)-苯并呋喃或胺碘酮(amiodarone)和其药学可选择的盐类。类似地，“固体药学组合物”被认为是基本上指的是完全由粉末状的固体成分形成的药学组合物，该组合物可以在常温下被制成片剂，含有活性成分和赋形剂，这些成分基本上是粉末形式。因此，所谓的半-固体药物组合物，是由处于适当的温度下(＜70℃)的膏状或蜡状的物质形成的，并不组成本专利技术的一部分。在本专利技术的内容内使用的抗心律不齐的化合物，尤其是以其盐酸盐形式存在的dronedarone和胺碘酮，其特征在于在含水介质中的溶解度很低。例如，室温下dronedarone盐酸盐的溶解度曲线的是pH的函数，在pH值3到5的范围内有最大溶解度，约是1到2mg/ml。但在pH值约6到7下溶解度很低，因为它在pH＝7下只有10μg/ml。至于胺碘酮盐酸盐，其在室温下的溶解度在pH 3到4的范围是0.3到0.9mg/ml，在pH＝7只有几μg/ml。因此，有可能把400mg dronedarone盐酸盐溶解在200ml缓冲到pH＝4(0.1M NaH2PO4水溶液)的含水介质中。另一方面，用缓冲到pH＝7(0.1M NaH2PO4水溶液)的水溶液把这一介质稀释到1/10，dronedarone盐酸盐就会沉淀(最后介质的pH6.7)。因为这一溶解度条件类似于在胃肠道记录的条件，所以，可以假设dronedarone盐酸盐在胃中经受有利于其溶解的酸性条件，但是，另一方面，一旦它进入肠道，就要遇到pH＝6到7的介质，即，一种非溶解的介质，在其中它将沉淀。在肠道介质中的这一行为使得有可能解释dronedarone盐酸盐在体内的低生物利用率，和在有食物和没食物下服用观察到差异的原因，因为已经观察到在狗和人体中的dronedarone盐酸盐的生物利用率在摄入食物，尤其是脂肪后增加，脂肪可以显著改进这一活性成分的沉淀动力学，并有助于把它处于乳浊液形式。因为食物的吸收引起阴离子表面活性剂胆汁盐的分泌，看来这对dronedarone盐酸盐的稳定性具有良好的影响。然而，最后进行的实验表明，相反，这一活性成分在胆汁盐例如牛磺胆酸盐的存在下沉淀。能够避免活性成分在中性介质的沉淀，并减少这一活性成分吸收到血浆的变化，即不管有没有食物的存在，开发dronedarone、胺碘酮或其药学可接受的盐的口服药物组合物，仍然有重要意义。令人惊奇的是，现在已经发现，非离子亲水表面活性剂与dronedarone、胺碘酮或其药学可接受的盐相结合，有可能使这种活性成分保持在中性介质中，并降低其在人体中吸收进血液的变化。这一观察非常令人惊奇的，因为在狗体上进行的初步试验未能表明，非离子型亲水表面活性剂能够增加dronedarone盐酸盐的禁食的生物利用率，同时减少这一活性成分吸收进入血浆的变化。因而，本专利技术涉及一种口服固体药物组合物，它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或一种其药学上可以接受的盐类作为活性成分，并涉及一种可选与一种或多种药物赋形剂混合的药学上可接受的非离子亲水表面活性剂。这种药物组合物可以是任何适合于口服的固体药物形式，例如能或不能分裂的片剂、粒剂、明胶胶囊或在单位小袋中的粉末等基本剂型。因此，本专利技术的另一主题是关于为片剂、粒剂、明胶胶囊或粉末形式的上述口服药物组合物。在本专利技术的组合物中使用的非离子亲水表面活性剂可以选自环氧乙烷/环氧丙烷共聚物，下面称为泊咯沙姆类(poloxamers)、例如以商品名称为SynperonicPE/L44出售的泊咯沙姆124；以商品名称为PluronicF68或SynperonicPE/F68出售的泊咯沙姆188；以商品名称为PluronicF87或SynperonicPE/F87出售的泊咯沙姆237；以商品名称为SynperonicPE/F108出售的泊咯沙姆338；以商标名称为PluronicF127或SynperonicPE/F127或LutrolF127出售的泊咯沙姆407。聚乙氧基化蓖麻油类，例如以商品名称为CremophorRH 40出售的聚乙氧基化蓖麻油。乙氧基化聚山梨醇酯类(polysorbates)，例如分别以商品名称为Tween20、Tween40、Tween60和Tween80出售的聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。或者是聚羟基硬脂酸乙酯类。例如以商品名称为SolutolHS15出售的聚羟基硬脂酸乙酯660。优选的表面活性剂可以提及泊咯沙姆407。通常，所述的非离子亲水表面活性剂以相对于基本剂型中活性成分的1％到50重量％的比例结合进本专利技术的固体组合物中，而不管对它们采取的包装药学形式是单一还是非单一的。为了制备片剂形式或以明胶胶囊形式包装的固体组合物，将使用例如相对于基本剂型中活性成分的重量1％到20％，优选5％到15％的表面活性剂。作为一个非限制性的指导，每个片剂形式的施用单位活性成分的量可以从50到500mg，要求加入的表面活性剂的量为0.5到100mg。这些表面活性剂用量对其大小适合口服的药物形式，例如片剂或明胶胶囊是非常可取的。在一个优选的方式中，例如是片剂或明胶胶囊形式的本专利技术的固体药物组合物，可以含200到400mg的活性成分以基本剂型计算和基于基本剂型中活性成分计算为5重量％到15重量％，更优选是10重量％的非离子亲水表面活性剂。对于在一个单位小袋中的粉末形式的包装，可以使用基于基本剂型中活性成分的1到5重量％的非离子亲水表面活性剂。除了所述的表面活性剂外，本专利技术的固体形式的组合物还可含有口服形式药物开发中通常使用的其它药物赋形剂。对于本领域技术人员而言，这些物质都是公知的，可以根据所选择的口服组合物的类型容易地选择它们。作为非限制性的实施例，也可以提及粘合剂，这些粘合剂通常是纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基羟丙基纤维素，或者是聚乙二醇，例如聚乙二醇6000；流动活性剂例如胶体二氧化硅；乙烯基吡硌烷酮聚合物或共聚物例如聚乙烯基吡硌烷酮；稀释剂例如乳糖或甘露醇；淀粉例如小麦淀粉或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或硬脂酰延胡索酸钠。本专利技术的聚合物可以通过已知工艺方法制备，包括尤其是经一个湿法或干法成粒技术，经熔化或直接压片形成片剂。例如，可以在起初的阶段，通过湿法造粒，把除了润滑剂外的所有的成分，包括活性成分和表面活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
口服固体药物组合物，其特征在于它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或一种其药学上可以接受的盐类作为活性成分，和一种药学上可接受的非离子型亲水表面活性剂，可选与一种或多种药物赋形剂结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝尔纳德阿布拉莫维奇，让克洛德戈蒂埃，让克洛德格罗梅尼尔，让玛丽马里埃，
申请(专利权)人：萨诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]