NAALADase组合物和治疗谷氨酸异常及在动物中产生神经元活性的方法技术

一种药用组合物，该组合物包括： （ｉ）对治疗谷氨酸异常或在动物中产生神经元活性为有效剂量的ＮＡＡＬＡＤａｓｅ抑制物；以及 （ｉｉ）药理学可接受的载体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NAALADase组合物和治疗谷氨酸异常及在动物中产生神经元活性的方法相关申请本申请是下述各申请的部分继续申请1996年9月27日提交的题目为“用NAALADase抑制物治疗全面性和病灶性局部缺血的方法”的美国专利申请第08/665,775号申请；1997年4月24日提交的题目为“膦酸衍生物”的美国专利申请第08/842,360号申请；1997年5月27日提交的题目为“NAALADase抑制物”的美国专利申请(申请序列号还未获知，代理人案卷号为23029-X)；1997年5月27日提交的题目为“NAALADase抑制物”的美国专利申请(申请序列号还未获知，代理人案卷号为23029-X2)。这些申请的全部内容都通过在此引述而合并于本文。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及采用NAALADase抑制物来治疗谷氨酸异常的方法，在动物中产生神经元活性的方法，以及含有对治疗谷氨酸异常和在动物中产生神经元活性为有效剂量的NAALADase抑制物的组合物。2.本专利技术的现有技术谷氨酸异常谷氨酸涉及在众多的神经性疾病中，包括例如，癫痫、中风、早老性痴呆、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、杭廷顿氏疾病、精神分裂症、慢性疼痛、局部缺血、以及在患有了氧不足、低血糖、局部缺血、昏迷和神经侵伤后的神经元损失中。当神经元缺氧时，它们就大量释放谷氨酸，如中风或心脏病发作等使脑局部缺血中。这些过量释放的谷氨酸会进而过分刺激NMDA、AMPA、Kainate和MGR受体(兴奋性毒性，excitotoxicity)。当谷氨酸与这些受体结合后，神经元细胞膜的离子通道就打开，使离子可以通过细胞膜，例如，Ca2+和Na+离子进入细胞，而K+离子从细胞中出来。离子的这些流动，特别是Ca2+离子的流入，对这些神经元造成过分刺激。被过分刺激的神经元分泌更多的谷氨酸，造成多米诺连锁反应，最后通过产生蛋白酶、脂肪酶、和游离基团等而导致细胞死亡。已经证明的是，通过对MADA、AMPA、Kainate和MGR受体的封闭来防止兴奋性毒性是很困难的，因为每一种受体都有多个可以结合谷氨酸的位点。因此，迄今为止，还没有对谷氨酸异常的有效治疗。NAALADase抑制物NAAG和NAALADase已经牵连于一些人和动物的疾病。例如，已经证实了在海马内注射NAAG可以引发长时间的癫痫。最近，有报道说，遗传性易于发生癫痫的大鼠都具有NAALADase基本水平的持续增高。这些现象提供了对突触间谷胺酸的提高可以增加癫痫发生率这种假说的支持，并且建议NAALADase抑制物可以提供抗癫痫的活性。NAAG和NAALADase还牵连于ALS的病因以及在病理上相似的称为遗传性犬牙脊柱肌肉萎缩症(Hereditary Canine SpinalMuscular Atrophy，HCSMA)的病因。已经证实的是，NAAG和其代谢物如NAA、谷胺酸、天冬氨酸等的浓度在ALS患者和患有HCSMA的狗的脑脊髓液中升高了2-3倍。此外，NAALADase活性在死亡的ALS患者和患有HCSMA的狗的脊柱组织中被明显地提高了(2-3倍)。因此，如果NAAG是对于这些酸性氨基酸和肽的CSF水平的改变负有责任的话，则NAALADase抑制物就可以用于临床限制ALS的发展。在死亡的精神分裂症患者的脑子中的NAAG水平和NAALADase活性的异常已经被报道了，特别是在额叶前部和缘脑区域更是如此。上述的发现都建议NAALADase抑制物可以用于治疗谷胺酸异常。事实上，本专利技术的专利技术者们所进行的研究的结果确认了NAALADase抑制物可以有效地治疗谷氨酸异常，特别是中风、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化和脊索损伤等。虽然已经发现和鉴定了一些NAALADase抑制物，但是，它们都仅仅用在非临床的研究中。这些抑制物的例子包括，常规金属肽酶抑制物如o-菲咯啉、金属螯合物如EGTA和EDTA、肽的类似物如使君子酸和β-NAAG等。因此，就存在着鉴定更多新的NAALADase抑制物的需要，以及利用这些新的和已知的众多NAALADase抑制物来治疗谷氨酸异常的药用组合物和方法。本专利技术的概述本专利技术涉及一种药用组合物，该组合物包括(i)对治疗谷氨酸异常或在动物中产生神经元活性为有效剂量的NAALADase抑制物；和(ii)药理学可接受的载体。本专利技术还涉及治疗动物的谷氨酸异常的方法，该方法包括给所述的动物提供有效剂量的NAALADase抑制物。本专利技术还涉及在动物中产生神经元活性的方法，该方法包括给所述的动物提供有效剂量的NAALADase抑制物。附图的简要说明附图说明图1是条块图，以局部缺血(氰化钾和2-脱氧葡萄糖)的体外毒性对各种剂量的2-(膦酰基甲基)戊二酸处理的皮层细胞培养物作图。图2是条块图，以体外毒性对各种剂量的NAAG处理的皮层细胞培养物作图。图3是条块图，以用2-(膦酰基甲基)戊二酸处理后的体外毒性对用各种剂量的2-(膦酰基甲基)戊二酸处理的皮层细胞培养物作图。图4是条块图，以用局部缺血的体外毒性对用2-(膦酰基甲基)戊二酸在不同的时间处理的皮层细胞培养物作图。图5是条块图，显示体内皮层损伤体积对在经受了中脑动脉阻塞后的大鼠以各种剂量的2-(膦酰基甲基)戊二酸处理作图。图6是条块图，显示活体大鼠总脑梗死体积对经受了中脑动脉阻塞后的大鼠在不同时间接受2-(膦酰基甲基)戊二酸处理作图。图7是条块图，以活体大鼠的纹状体内的细胞外谷氨酸的升高对经受了中脑动脉阻塞后的大鼠在不同时间接受载体或2-(膦酰基甲基)戊二酸处理作图。图8是条块图，以活体大鼠的顶骨皮质的细胞外谷氨酸的升高对经受了中脑动脉阻塞后的大鼠在不同时间接受载体或2-(膦酰基甲基)戊二酸处理作图。图9是条块图，以活体大鼠的额部皮质的细胞外谷氨酸的升高对经受了中脑动脉阻塞后的大鼠在不同时间接受载体或2-(膦酰基甲基)戊二酸处理作图。图10(a)是在冷冻愈伤后以载体处理的小鼠坐骨神经的显微照相。图10(b)是在冷冻愈伤后以2-(膦酰基甲基)戊二酸处理的小鼠坐骨神经的显微照相。图11是条块图，以纹状体TH神经分布密度对用载体自身、在MPTP后加载体、在MPTP后加2-(膦酰基甲基)戊二酸处理的小鼠作图。图12是条块图，以神经功能结对用强啡肽A自身、或2-(膦酰基甲基)戊二酸和强啡肽A一起处理的大鼠作图。图13是条块图，以大鼠脊索器官型培养物的ChAT活性对用2-(膦酰基甲基)戊二酸自身、THA自身、或THA加2-(膦酰基甲基)戊二酸处理的培养物作图。图14是条块图，以大鼠脊索器官型培养物的ChAT活性对用各种剂量的2-(膦酰基甲基)戊二酸处理的在有THA存在条件下的培养物作图。本专利技术的详细叙述定义“化合物3”指的是2-(膦酰基甲基)戊二酸(PMPA)。“谷氨酸异常”指的是任何牵涉谷氨酸的疾病、紊乱、或病状，包括涉及谷氨酸水平升高的病理状态。例如，谷氨酸异常包括癫痫、中风、早老性痴呆、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、杭廷顿氏疾病、精神分裂症、慢性疼痛、局部缺血、以及神经元损伤。“谷氨酸调节剂”指的是那些自身或与其它的制剂一起可以影响动物的谷氨酸水平的组合物。“抑制”一词，在涉及酶的时候指的是可逆转酶抑制，例如竞争性、不竞争性和非竞争性抑制。竞争性、不竞争本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药用组合物，该组合物包括(i)对治疗谷氨酸异常或在动物中产生神经元活性为有效剂量的NAALADase抑制物；以及(ii)药理学可接受的载体。2.根据权利要求1所述的药用组合物，其中所述的组合物进一步包括至少一种另外的药剂。3.根据权利要求1所述的药用组合物，其中所述的NAALADase抑制物谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物、酸性肽类似物、构象限制的谷氨酸模拟物和它们的混合物。4.根据权利要求3所述的药用组合物，其中上述的NAALADase抑制物是酸性肽类似物，选自下组Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。5.根据权利要求3所述的药用组合物，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物具有通式I或它们的药理学可接受的盐或水合物，其中R1是选自氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基为羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C9的烷氧基、C2-C9的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、Ar、或它们的混合物；X是CR3R4、O或NR1；R3和R4是分别选自氢、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、Ar、卤素、或它们的混合物；R2是C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、Ar或它们的混合物；Ar选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苄基或苯基，其中所述的Ar是被取代的或未被取代的，取代基是卤、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基、C2-C6的直链的或分支的链烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、或它们的混合物。6.根据权利要求5所述的药用组合物，其中所述的X是CH2。7.根据权利要求6所述的药用组合物，其中所述的R2是被羧基取代的。8.根据权利要求7所述的药用组合物，其中R1是氢、C1-C4直链或分支的烷基、C2-C4的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基为羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、苄基、苯基，或它们的混合物；并且R2是C1-C2烷基。9.根据权利要求8所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(苯甲基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯乙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丁基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；和它们的药理学可接受的盐和水合物。10.根据权利要求9所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基甲基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基乙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基丙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。11.根据权利要求10所述的药用组合物，其中上述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物是2-(膦酰基甲基)戊二酸或其药理学可接受的盐或水合物。12.根据权利要求10所述的药用组合物，其中R1是氢、C1-C4直链或分支的烷基、C2-C4的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中上述的R1是取代的或未取代的，取代基是羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基、或C2-C6的直链的或分支的链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、苄基、苯基、或它们的混合物；并且R2是C3-C9烷基。13.根据权利要求12所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。14.根据权利要求7所述的药用组合物，其中所述的R1是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直链的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。15.根据权利要求14所述的药用组合物，其中上述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-四氢吡喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-四氢吡喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-四氢吡喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。16.根据权利要求7所述的药用组合物，其中所述的R1是1-萘基、2-萘基、或被1-萘基或2-萘基取代的直链的或分支的C1-C4烷基。17.根据权利要求16所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；和它们的药理学可接受的盐和水合物。18.根据权利要求6所述的药用组合物，其中R2是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或分支的烷基、C1-C6的直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它们的混合物。19.根据权利要求18所述的药用组合物，其中所述的R1是氢、C1-C4直链或分支的烷基、C2-C4的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中所述的R1是取代的或未取代的，取代基是羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基、或C2-C6的直链的或分支的链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、苄基、苯基、或它们的混合物。20.根据权利要求19所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自3-(甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(环己基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(环己基)甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯基丙-2-基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-环己基丙酸；3-[(苄基羟基氧膦基)-2-(环己基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苄基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。21.根据权利要求6所述的药用组合物，其中所述的R1和R2中的至少一个是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直链的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。22.根据权利要求21所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自3-[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(四氢呋喃)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它们的药理学可接受的盐、水合物、或它们的组合物。23.根据权利要求18所述的药用组合物，其中所述的R1是1-萘基、2-萘基、或被1-萘基或2-萘基取代的直链的或分支的C1-C4烷基。24.根据权利要求23所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自下组3-[(1-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。25.根据权利要求5所述的药用组合物，其中所述的X是O。26.根据权利要求25所述的药用组合物，其中所述的R2X是被羧基取代的。27.根据权利要求26所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。28.根据权利要求25所述的药用组合物，其中R2是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它们的混合物。29.根据权利要求28所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它们的药理学可接受的盐或水合物。30.根据权利要求5所述的药用组合物，其中所述的X是NR1。31.根据权利要求30所述的药用组合物，其中所述的R2是被羧基取代的。32.根据权利要求31所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]氨基}-2-戊二酸；2-{[[(羟基)苯甲基]羟基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]癸二酸；3-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。33.根据权利要求30所述的药用组合物，其中所述的R2是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、C1-C6的直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它们的混合物。34.根据权利要求33所述的药用组合物，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(环己基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)3-羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-环己基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(环己基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苄基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(四氢呋喃)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(苄基羟基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。35.一种治疗动物的谷氨酸异常的方法，该方法包括给所述的动物提供有效剂量的NAALADase抑制物。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述的谷氨酸异常包括癫痫、中风、早老性痴呆、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、杭廷顿氏疾病、精神分裂症、慢性疼痛、局部缺血、外周神经疾病、脑外伤以及物理性脊髓损伤。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述的谷氨酸异常是中风。38.根据权利要求36所述的方法，其中所述的谷氨酸异常是帕金森氏症。39.根据权利要求36所述的方法，其中所述的谷氨酸异常是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。40.根据权利要求36所述的方法，其中所述的谷氨酸异常是局部缺血性脊髓损伤。41.根据权利要求35所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是与至少一种其它的药剂一同给药的。42.根据权利要求35所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物、其酸性肽类似物或它们的混合物。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是酸性肽类似物，选自下组Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。44.根据权利要求42所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物，具有通式I或它们的药理学可接受的盐和水合物，其中R1是氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基为羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C9的烷氧基、C2-C9的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、Ar、或它们的混合物；X是CR3R4、O或NR1；R3和R4是分别选自氢、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、Ar、卤素、或它们的混合物；R2是选自氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、或Ar，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、Ar或它们的混合物；Ar选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苄基或苯基，其中所述的Ar是被取代的或未被取代的，取代基是卤、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直链的或分支的烷基、C2-C6的直链的或分支的链烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、或它们的混合物。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述的X是CH2。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述的R2是被羧基取代的。47.根据权利要求46所述的方法，其中R1是氢、C1-C4直链或分支的烷基、C2-C4的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基为羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、苄基、苯基、或它们的混合物；并且R2是C1-C2烷基。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(环己基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(环己基)甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(苯甲基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯乙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丁基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；和它们的药理学可接受的盐和水合物。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(苯基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羟基)苯基甲基]羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯乙基羟基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代苄基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基甲基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基乙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基丙基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；和它们的药理学可接受的盐和水合物。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物是2-(膦酰基甲基)戊二酸或其药理学可接受的盐和水合物。51.根据权利要求46所述的方法，其中R1是氢、C1-C4直链或分支的烷基、C2-C4的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基为羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、苄基、苯基、或它们的混合物；并且R2是C3-C9烷基。52.根据权利要求46所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自下组2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(苄基羟基氧膦基)甲基]癸二酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。53.根据权利要求46所述的方法，其中R1是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直链的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氢呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自下组2-{[(2-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-四氢吡喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-四氢吡喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-四氢吡喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氢呋喃)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。55.根据权利要求46所述的方法，其中所述的R1是1-萘基、2-萘基、或被1-萘基或2-萘基取代的直链的或分支的C1-C4烷基。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自下组2-{[(1-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羟基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它们的药理学可接受的盐和水合物。57.根据权利要求45所述的方法，其中R2是选自氢、C1-C9直链或分支的烷基、C2-C9的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中，所述的R2是取代的或未取代的，取代基为C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它们的混合物。58.根据权利要求57所述的方法，其中R1是氢、C1-C4直链或分支的烷基、C2-C4的直链或分支的链烯基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、苄基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基为羧基、C3-C8的环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或分支的烷基、C2-C6的直链或分支的链烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、苄基、苯基、或它们的混合物。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羟基氧膦基衍生物选自3-(甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(环己基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(环己基)甲基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苄基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羟基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴巴拉·S·斯露舍，保尔·F·杰克逊，科文·L·泰斯，凯斯·M·麦克林，
申请(专利权)人：吉尔福特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：