高谷氨酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及适于标记或者已用18F或19F标记的高谷氨酸衍生物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的组合物、包含此类化合物或组合物的药盒以及此类化合物、组合物或药盒用于诊断成像的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适于标记或者已用18F或19F标记的高谷氨酸衍生物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的组合物、包含此类化合物或组合物的药盒以及此类化合物、组合物或药盒用于诊断成像的用途。
技术介绍
本专利技术涉及权利要求中提到的主题，即，通式I和/或II的高谷氨酸衍生物、它们的式III的前体、它们的用途以及它们的制备方法。恶性肿瘤疾病的早期诊断在肿瘤患者的生存预后中起到重要作用。对于该诊断而言，非创伤性诊断成像法是重要的辅助。在最近几年中，已证实尤其是PET (正电子发射断层扫描)技术特别有用。PET技术的灵敏度和特异性主要取决于所使用的产生信号的物质·(示踪剂)及其在体内的分布。在寻找适合的示踪剂方面，人们尝试利用将肿瘤组织与健康的周围组织区别开来的某些肿瘤性质。用于PET应用的优选的商购同位素为18F。由于半衰期短(短于2小时)，所以当涉及制备适合的示踪剂时，18F的使用具有特别苛刻的要求。该同位素不容许复杂且冗长的合成路线和纯化操作，因为否则的话，在所述示踪剂被用于诊断之前所述同位素的大量放射性就已经衰变。因此，常常不可能将用于非放射性氟化作用的已确立的合成路线用于18F示踪剂的合成。另外，18F的高特异性活性(约80GBq/nmol)导致用于所述示踪剂合成的[18F]-氟化物的物质量非常低，这进而要求极度过量的前体，使得基于非放射性氟化反应的放射合成策略的结果不可预测。FDG([18F]-2-氟脱氧葡萄糖)_PET是在肿瘤病症的诊断和进一步的临床监测中被广泛接受且频繁使用的助剂。恶性肿瘤与宿主有机体竞争作为营养供给的葡萄糖(Warburg 0. , ['bcr den Stoffwechsel der Carcinomzelle[The metabolism of thecarcinoma cell], Biochem. Zeitschrift 1924;152:309-339;Kellof G. , Progress andPromise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic DrugDevelopment, Clin. Cancer Res. 2005; 11 (8) :2785-2807)。与周围的正常组织细胞相比，肿瘤细胞的葡萄糖代谢通常增加。当使用氟脱氧葡萄糖(FDG)时利用了这一点，氟脱氧葡萄糖(FDG)是一种葡萄糖衍生物，其被越来越多地转运进入细胞，但是在细胞内，它在磷酸化后通过代谢作用以6-磷酸FDG的形式被捕获(Warburg效应)。因此，18F-标记的FDG是利用PET技术检测患者体内肿瘤病症的有效示踪剂。最近，在寻找新的PET示踪剂方面，氨基酸被越来越多地用于18F PET成像(例如(综述)Eur. J. Nucl. Med. Mol.Imaging May 2002; 29 (5) :681-90)。其中，一些18F-标记的氨基酸适于测定蛋白质合成的速率，但是大多数其他的衍生物适于测定肿瘤内的直接细胞摄取。已知的18F-标记的氨基酸衍生自例如酪氨酸氨基酸、苯丙氨酸氨基酸、脯氨酸氨基酸、天冬酰胺氨基酸和非天然氨基酸(例如 J. Nucl. Med. 1991; 32:1338-1346，J. Nucl. Med. 1996; 37:320-325，J. Nucl.Med. 2001;42:752-754 以及 J. Nucl. Med. 1999;40:331-338)。18F-标记的高谷氨酸衍生物目前仍是未知的。目前用于肿瘤诊断的PET示踪剂具有一些无可争议的缺点因此，FDG优先蓄积在葡萄糖代谢升高的细胞中；然而，在不同的病理和生理条件下，还会优先蓄积在葡萄糖代谢升高的相关细胞和组织例如感染部位或伤口愈合中(总结于J. Nucl. Med. Technol.(2005)，33，145-155)。通常，仍然难以确定通过FDG-PET检测到的损伤是否真正是由肿瘤引起的或者是由组织的其他生理或病理状态所引起。整体而言，在肿瘤学中通过FDG-PET进行的诊断的灵敏度为84%,特异性为88%(Gambhir等人，A tabulated summary of theFDG PET literature，J. Nucl. Med. 2001，42，1-93S)。例如，由于 FDG 大量蓄积在健康的脑组织中，所以脑肿瘤的成像非常困难。在一些情况下，目前已知的18F-标记的氨基酸衍生物非常适于检测脑内的肿瘤((综述)Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2002 May; 29 (5) :681-90);然而，对于其他肿瘤而言，它们无法与“金标准”[18F]2-FDG的成像性质相匹敌。现有的F-18标记的氨基酸在肿瘤组织中的代谢性蓄积和滞留一般低于FDG。另外，用化学方法制备异构体纯的F-18-标记的非芳香族氨基酸具有难度。与葡萄糖相似，还记载了谷氨酸和谷氨酰胺在增殖的肿瘤细胞中的代谢增加 (Medina, J. Nutr. 1131:2539S-2542S, 2001;Souba, Ann Surg 218:715-728,1993)。蛋白质和核酸合成的速率增加以及能量生成自身被认为是肿瘤细胞的谷氨酰胺消耗增加的原因。文献中已记载了对应的C-Il和C-14标记的化合物(因此与天然底物相同)的合成(例如，Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4_C_11]aspartate and L-[5_C_11]glutamate. J. Labelled Compd Radiopharm.44; (4)2001:287-294 和 Buchanan,Thebiosynthesis of showdomycin:studies with stable isotopes and the determinationof principal precursors, J. Chem. Soc. Chem. Commun. ;EN;22;1984;1515-1517)。使用C-Il标记的化合物进行的早期试验表明在肿瘤中无显著蓄积。本专利技术的目的是提供适用于基于PET的诊断的为[18F]-标记的形式的新化合物。_9] 本专利技术要解决的技术问题及其技术方案尽管在寻找用于肿瘤成像的适合的PET成像剂方面取得了上述进展，但是仍然需要适于利用正电子发射断层扫描的优点尤其是与空间分辨率相关的优点的新的氨基酸衍生物，这也使得能够实际应用于临床PET中心。本专利技术的化合物的特点为与己二酸骨架直接连接的氟取代，并且还发现其为用于肿瘤(例如肺肿瘤和前列腺肿瘤)成像的有效的PET成像剂。我们已惊讶地发现本专利技术的化合物显示出在肿瘤细胞内的高摄取和在肿瘤内随时间的出色滞留。专利技术概述本专利技术涉及权利要求中提及的主题，即，通式I和/或II的高谷氨酸衍生物、它们的式III的前体、它们的用途以及它们的制备方法。式I2S、IA2S、IB2S、II2S、IIA2S、IIB2S、III2S、IIIA、IIIA2S、IIIB 和 IIIB2S 的化合物是本专利技术优选的化合物。附图简述图I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.11 EP 09075500.01.通式(I)的化合物，包括单ー异构体、E和Z异构体、非对映异构体、对映异构体、它们的混合物以及它们的适合的盐，2.通式(II)的化合物，包括単一异构体、E和Z异构体、非对映异构体、对映异构体、它们的混合物以及它们的适合的盐3.权利要求I或2的化合物，其中X是F原子(F)，条件是所述化合物的C-4和C-5之间不存在双键，或者X是支链或直链的F-C1-Cltl烷基，优选F-C1-C3烷基。4.权利要求1、2或3的化合物，其中所述氟原子(F)是18F或19F同位素。5.权利要求I的化合物，其选自 (2S)-2-氨基-5-(3-氟丙基)己ニ酸氢铵6.权利要求2的化合物，其选自(E) - (S) _5_[(叔丁氧擬基)氨基]~2~ (3-氟丙基)己-2-烯ニ酸6-叔丁酯I-乙酉旨7.通式(III)的化合物，包括単一异构体、E和Z异构体、非对映异构体、对映异构体、它们的混合物以及它们的适合的盐8.权利要求7的化合物，其中， 如果LG与Sp3杂化碳原子连接，则所述离去基(LG)选自 卤素， 甲基磺酰氧基， 三氟甲基磺酰氧基， (4-硝基苯基)磺酰氧基， 九氟丁基磺酰氧基， (4-甲基苯基)磺酰氧基以及 碘， 或者 如果LG与芳基或杂芳基连接，则所述离去基(LG)选自 卤素， 硝基， 三甲基铵， 4-甲氧基苯基碘鎗以及 2-噻吩基碘鎗； R4或R5是选自甲基、こ基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基的O-...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·施米特维利希，N·伯恩克，N·科格林，A·弗罗穆勒，M·贝恩特，M·弗里贝，L·莱曼，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：