酰胺基噻唑衍生物及其制备方法与药物组合物技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及下式缩胆囊肽（ＣＣＫ）激动剂噻唑衍生物，其中Ｒ↓［１］是取代的苯基，Ｒ↓［２］是选自ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［７］、（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｒ↓［７］、Ｓ－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［７］、ＣＨ↓［２］－Ｓ－Ｒ↓［７］和（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］）烷基的基团，其中Ｒ↓［７］是（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烷基，Ｒ↓［３］是基团（Ａ）或（Ｂ），其中Ｒ↓［８］是基团（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［１５］或基团（Ｃ），Ｒ↓［１５］是ＣＯＯＨ或ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基。本发明专利技术还涉及含有该化合物的药物组合物的制备方法及其制药用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及缩胆囊肽(CCK)激动剂噻唑衍生物，更具体地讲，本专利技术涉及A型缩胆囊肽(CCK-A)受体激动剂、其制备方法以及含有它们的药物。CCK是一种对食物摄取有反应的肽，它分泌到外周并参与多种消化过程的调节(Crawley J.N.等，肽(Peptides)，1994，-15(4)，731-735)。在脑中也发现了CCK，它可能是通过刺激B型CCK受体发挥大脑功能神经调节器作用的最丰富的神经肽(Crawley J.N.等，肽，1994，15(4)，731-735)。在中枢神经系统中，CCK与多巴胺介导的神经元传递相互作用(Crawley J.N.等，ISIS《药物科学汇编》，1988，84-90)。它还在涉及乙酰胆碱、GABA(γ-氨基丁酸)、5-羟色胺、类阿片、生长激素释抑制因子和P物质的机制中以及在离子通道中起作用。给药CCK可引起如下生理学变化眼睑下垂、低体温、高血糖、强直性昏厥和行为变型运动减弱、探察衰退(reduction insearching)、痛觉缺失、学习能力改变和性行为改变以及饱胀感。CCK通过至少两种类型的受体发挥其生物学活性CCK-A受体主要位于外周，CCK-B受体基本存在于大脑皮质。外周型的CCK-A受体也存在于中枢神经系统的某些区域，包括最后区、孤束核和脚间核(Moran等，大脑研究(Brain Research)，1986，362，175-179；Hill D.R.等，神经科学杂志(J.Neurosci.)，1990，10，1070-1081；但存在物种差异(Hill D.R.等，神经科学杂志，1990，10，1070-1081)；Mailleux P.等，神经科学通讯(Neurosci.Lett.)，1990，117，243-247；Barrett R.W.等，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，1989，36，285-290；Mercer J.G.等，神经科学通讯，1992，137，229-231；Moran T.H.等，药理学科学的趋势(Trends in Pharmacol.Sci.)，1991，12，232-236)。在外周水平，通过CCK-A受体(Moran T.H.等，大脑研究，1986，362，175-179)，CCK可以延迟胃排空、调节肠动力、刺激胆囊收缩、增加胆汁分泌和控制胰腺分泌(McHugh P.R.等，Fed.Proc.，1986，45，1384-1390；Pendleton R.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，241，110-116)。CCK在饱胀感信号中的作用受到如下事实的支持，即进食后的取决于其中蛋白质或脂质的浓度高的膳食的组成的CCK血浆浓度高于进食前所观察到的结果(Izzo R.S等，Regul.Pept.，1984，9，21-34；Pfeiffer A.等，欧洲临床调查杂志(Eur.J.Clin.Invest.)，1993，23，57-62；Lieverse R.J.，肠(Gut)，1994，35，501)。在食欲过盛患者体内，由进食引起的CCK的分泌减少(GeraciottiT.D.Jr.等，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)，1988，319，683-688；Devlin M.J.等，美国临床营养学杂志，1997，65，114-120)并且脑脊液中CCK的浓度降低((Lydiard R.B.等，美国精神病学杂志(Am.J.Psychiatry，1993，150，1099-1101)。在T淋巴细胞(该细胞是可以反射中枢神经元分泌的细胞小室)中，神经性食欲过盛患者体内基础CCK浓度明显较低(Brambilla F.等，《精神病学研究》，1995，37，51-56)。可以增加内源性CCK分泌的治疗(例如用L-苯丙氨酸或胰蛋白酶抑制剂)可以减少包括人类在内的多种物种、包括人的进食(Hill.A.J.等，生理学行为(Physiol.Behav.)，1990，48，241-246；Ballinger A.B.等，代谢(Metabolism)，1994，43，735-738)。同样，给药外源性CCK也可以减少包括人类在内的多种物种的进食(Crawley J.N.等，肽，1994，15，731-755)。CCK对进食的抑制作用是通过CCK-A受体介导的。地伐西匹，CCK-A受体的选择性拮抗剂，可以抑制CCK的降低食欲的作用，而这些受体的选择性激动剂可以抑制进食(Asin K.E.等，药学生化行为，1992，42，699-704；Elliott R.L.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1994，37，309-313；Elliott R.L.等，药物化学杂志，1994，37，1562-1568)。此外，不表达CCK-A受体的OLEFT大鼠对CCK降低食欲的作用不敏感(Miyasaka K.等，1994，180，143-146)。基于这些CCK在外周饱胀感信号中的重要作用的证据，用CCK激动剂和拮抗剂作为药物来治疗某些饮食行为疾病、肥胖和糖尿病是无可争议的。CCK受体激动剂还可用来治疗情绪和性行为障碍以及记忆力障碍(Itoh s.等，药物开发与研究(Drug.Develop.Res.)，1990，21，257-276)、精神分裂症、精神病(Crawley J.N.等.，IsisAtlas of Sci.，Pharmac.，1988，84-90和Crawley J.N.等.，药理学科学的趋势，1991，12，232-265)、帕金森氏病(Bednar I.等，生物胺(Biogenic amine)，1996，12(4)，275-284)、迟发型运动障碍(Nishikawa T.等.，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psych.，1988，12，803-812；Kampen J.V.等，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1996，298，7-15)和胃肠道区域的各种疾病(未来的药物(Drugs of the Future)，1992，17(3)，197-206)。CCK的CCK-A受体激动剂在文献中已有记载。例如，EP 383,690和WO 90/06937、WO 95/28419、WO 96/11701或WO 96/11940描述了具有该性质的产品。迄今为止所记载的大部分CCK-A受体激动剂均是肽。因此，从CCK-7衍生的FPL 14294是一种针对CCK-B受体的强效非选择性CCK-A受体激动剂。鼻内给药后，其对大鼠和狗的进食呈现强抑制活性(Simmons R.D.等.，药理生化行为，1994，47(3)，701-708；Kaiser E.F.等.，Faseb，1991，5，A864)。同样，已证实A-71623，一种对CCK-A受体具有选择性的四肽激动剂，在啮齿动物和犬猴的厌食症模型中有效，与对照相比，在11天的期间内导致体重增加的明显下降(Asin K.E.等.，药理生化行为，1992，42，699-704)。同样，A 71623的结构类似物(对CCK-A受体具有良好的效力和选择性)在大鼠体内具有很强的降低食欲的活性(Ell本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其盐或溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：－Ｒ↓［１］是下式所示取代苯基：＊＊＊－Ｒ↓［２］选自下列一组基团：.ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［７］，.（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｒ↓［７］，.Ｓ－ＣＨ↓［２］－ Ｒ↓［７］，.ＣＨ↓［２］－Ｓ－Ｒ↓［７］，.（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］）烷基；－Ｒ↓［３］是：ｉ）下式的２－吲哚基：＊＊＊或ｉｉ）下式的吡咯并吡啶基：＊＊＊其中基团Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］和Ｘ↓ ［４］之一是Ｎ，其余的是ＣＲ↓［１４］；－Ｒ↓［４］是氢或甲氧基；－Ｒ↓［５］是氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基或卤素；－Ｒ↓［６］是氢、甲基、乙基或甲氧基或卤素；－或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］合在一起是亚甲二氧基；条 件是，取代基Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］不同时是氢；－Ｒ↓［７］是未取代的或被一个或两个甲基取代的（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烷基；－Ｒ↓［８］是基团（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［１５］或下式的基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ ｍ］－＊－Ｒ↓［９］是氢或甲基；－Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］彼此独立地是氢、甲基、乙基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤素；－Ｒ↓［１４］是氢或甲氧基；－Ｒ↓［１５］是基 团ＣＯＯＨ或ＣＯＯＲ↓［１６］；－Ｒ↓［１６］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；－ｎ＝１，２，３，４或５；－ｍ＝０或１。...

【技术特征摘要】
FR 1997-9-19 97/11718;FR 1998-4-23 98/051061.式(I)化合物及其盐或溶剂化物其中- R1是下式所示取代苯基- R2选自下列一组基团·CH2-R7，·(CH2)2-R7，·S-CH2-R7，·CH2-S-R7，·(C5-C8)烷基；- R3是i)下式的2-吲哚基或ii)下式的吡咯并吡啶基其中基团X1、X2、X3和X4之一是N，其余的是CR14；- R4是氢或甲氧基；- R5是氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基或卤素；- R6是氢、甲基、乙基或甲氧基或卤素；- 或R5和R6合在一起是亚甲二氧基；条件是，取代基R4、R5和R6不同时是氢；- R7是未取代的或被一个或两个甲基取代的(C5-C7)环烷基；- R8是基团(CH2)nR15或下式的基团- R9是氢或甲基；- R10、R11、R12和R13彼此独立地是氢、甲基、乙基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤素；- R14是氢或甲氧基；- R15是基团COOH或COOR16；- R16是(C1-C4)烷基；- n＝1，2，3，4或5；- m＝0或1。2.权利要求1的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中- R1是下式所示取代苯基- R3是i)下式的2-吲哚基或ii)下式的吡咯并吡啶基其中基团X1、X2、X3和X4如权利要求1中的式(I)所定义；- R4是氢或甲氧基；- R5是氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基或卤素；- R6是氢、甲基、乙基或甲氧基或卤素；- 或R5和R6合在一起是亚甲二氧基；条件是，取代基R4、R5和R6不同时是氢；- R10、R11、R12和R13彼此独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤素；- R2、R8和R9如权利要求1中的式(I)所定义。3.权利要求1或2的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中R2选自·(CH2)2-R7，·S-CH2-R7；R7如权利要求1中的式(I)所定义。4.权利要求1、2或3的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中R2是环己基亚乙基。5.权利要求1、2、3或4的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中R1是4-甲基-2，5-二甲氧基苯基或4-氯-2，5-二甲氧基苯基。6.权利要求5的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中R1是4-氯-2，5-二甲氧基苯基。7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中R3是下式的吡咯并吡啶其中X1、X2、X3、X4和R8如权利要求1中的式(I)所定义。8.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中R3是下式的2-吲哚基其中R8、R9、R10、R11、R12和R13如权利要求1中的式(I)所定义。9.权利要求8的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中取代基R10、R11、R12或R13之一不是氢。10.权利要求8或9的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中R8是式(CH2)n-COOH的羧基亚烷基。11.权利要求10的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中R8是羧基亚甲基。12.权利要求8-11中任一项的式(I)化合物、其盐及其溶剂化物，其中取代基R10、R11和R13中的一个或两个取代基是甲基、甲氧基或三氟甲基、氯或氟，第三个取代基以及R12和R9是氢。13.下式所示的权利要求1的化合物、其盐及其溶剂化物其中- R2a选自·(CH2)2-R7，·S-CH2-R7；- R6a是氯或甲基；- R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如权利要求1中的式(I)所定义，条件是取代基R10、R11、R12和R13中至少有一个不是氢。14.下式所示的权利要求13的化合物、其盐及其溶剂化物其中- R6a如权利要求13的式(I)a所定义；- R10、R11和R13如权利要求1的式(I)所定义，条件是取代基R10、R11和R13中有一个或两个不是氢；15.下式所示的权利要求14的化合物、其盐及其溶剂化物其中- 取代基R10a、R11a和R13a中有一个或两个是甲基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基，其余的是氢。16.权利要求1的化合物，其特征在于该化合物选自·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5，7-二甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4，5-二甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲氧基吲哚-1-乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：R布罗丁，R伯吉瑞恩，E比格诺，JC默里马德，D奥里罗，
申请(专利权)人：萨诺费合成实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]