本发明专利技术公开了一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法，该方法对目前路线存在的问题进行改进，是一种新的高纯度、低E型异构体含量的枸橼酸他莫昔芬的合成方法，采用简单易得的4-羟基二苯甲酮为原料，通过偶联反应、烷基化反应得到粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，该粗品直接用于异构化反应，经过简单纯化后与枸橼酸成盐，可以方便得到E型异构体含量不超过0.05%的高纯度枸橼酸他莫昔芬。本工艺采用连投方式，只需一步纯化，解决了制药工业中成本高和难以得到高纯度他莫昔芬枸橼酸盐的困难。该工艺反应条件温和，操作简单，工艺稳定，纯度收率均较高，为规模化生产提供了一种选择。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，该方法对目前路线存在的问题进行改进，是一种新的高纯度、低E型异构体含量的枸橼酸他莫昔芬的合成方法，采用简单易得的4-羟基二苯甲酮为原料，通过偶联反应、烷基化反应得到粗品2--N,N-二甲基乙胺，该粗品直接用于异构化反应，经过简单纯化后与枸橼酸成盐，可以方便得到E型异构体含量不超过0.05%的高纯度枸橼酸他莫昔芬。本工艺采用连投方式，只需一步纯化，解决了制药工业中成本高和难以得到高纯度他莫昔芬枸橼酸盐的困难。该工艺反应条件温和，操作简单，工艺稳定，纯度收率均较高，为规模化生产提供了一种选择。【专利说明】(一)
:本专利技术涉及有机合成制备化学领域，特别是。(二)
技术介绍
:枸橼酸他莫昔芬的化学名称为(Z) _2--N，N-二甲基乙胺枸橼酸盐(化合物I)，结构式如下，它属于非固醇类抗雌激素药物，存在Z型和E型两个异构体，但只有Z型有治疗效果。枸橼酸他莫昔芬由帝国化学工业公司(ICI)研制开发，于1971年首次应用于临床，并于1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。【权利要求】1.，其特征在于具体制备步骤如下: (1)偶联反应:向反应釜中加入醚类溶剂和锌粉，将体系降温至-20-0°C并在该温度下向体系内滴加四氯化钛，加毕后在该温度下保温0.5-lh，然后将体系升温至60-70°C，保温2-4h，降温至10-30°C，滴加使用醚类溶剂溶解4-羟基二苯甲酮和苯丙酮的溶液，滴毕后体系升温至60-70°C，保温搅拌至4-羟基二苯甲酮反应完毕，降温至10-300C，将体系用10-20%碳酸钾水溶液终止后分液，水相用醚类溶剂萃取，合并有机相浓缩得到粗品4- (I, 2- 二苯基-1- 丁烯)苯酚(化合物5)； (2)烷基化反应:在醇类溶剂存在条件下，加入粗品4-(1，2-二苯基-1- 丁烯)苯酚(化合物5)和碱试剂，控温10-30°C，搅拌下加入2-氯-N，N- 二甲基乙胺，将体系升温至40-700C，保温跟踪至化合物反应完全，将体系浓缩干，加入醚类溶剂后过滤，滤液浓缩干，得到粗品2_-N, N- 二甲基乙胺(化合物3)； (3)异构化反应:向反应釜中加 入酸和粗品2--N，N- 二甲基乙胺(化合物3)，将体系升温至30-60°C，保温跟踪至异构化完全，降温至20-25°C后抽滤，滤饼用碱溶液游离，有机溶剂萃取后浓缩干，使用重结晶溶剂重结晶得到(Z)-2--N，N- 二甲基乙胺(化合物I的游离碱)，纯度>99%，E异构体含量〈0.05% ； (4)成盐反应:向反应釜中加入有机溶剂和(Z)-2--N, N- 二甲基乙胺，控温20-40°C，然后滴加使用有机溶剂溶解的枸橼酸溶液，滴加完毕后搅拌3-6h后，降温至10-30°C抽滤，得到枸橼酸他莫昔芬(化合物I )，纯度>99.5%，E异构体含量〈0.05%。2.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤(O的偶联反应中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或环戊基甲醚；溶解4-羟基二苯甲酮与苯丙酮使用的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或环戊基甲醚；萃取使用的醚类溶剂为2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或环戊基甲醚。3.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤(1)的偶联反应中，4-羟基二苯甲酮与醚类溶剂的用量比为lg/5-20mL;4_羟基二苯甲酮与苯丙酮的用量摩尔比为1:1-1.5 ;4_羟基二苯甲酮与锌粉的摩尔比为1:5-8 ;4_羟基二苯甲酮与四氯化钛的摩尔比为1:2-4 ;4_羟基二苯甲酮与溶解4-羟基二苯甲酮与苯丙酮使用的醚类溶剂用量比为lg/3-IOmL ;碳酸钾水溶液相对4-羟基二苯甲酮的用量为5-30mL/g ;萃取使用的醚类溶剂相对4-羟基二苯甲酮的用量为5-20mL/lg。4.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤(2)的烷基化反应中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾或氢化钠；醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚或乙二醇二甲醚。5.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤(2)的烷基化反应中，醇类溶剂与4- (I, 2- 二苯基-1- 丁烯)苯酚(化合物5)用量比为5-15mL/lg ;碱试剂与4- (1，2-二苯基-1-丁烯)苯酚(化合物5)的摩尔比为2-4:1 ；4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯酚(化合物5)与2-氯-N，N-二甲基乙胺的摩尔比为1:1.2-.1.7 ;醚类溶剂与4- (1,2-二苯基-1-丁烯)苯酚(化合物5)用量比为5~15mL/g。6.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤(3)的异构化反应中，酸为30~80wt%的硫酸、12~37wt%的盐酸或甲基磺酸；游离产品使用的碱溶液为5~10wt%氢氧化钠水溶液、5~10被％碳酸钠水溶液、5~10被％碳酸钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液或浓氨水；萃取使用的有机溶剂为二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲基叔丁基醚或乙酸异丙酯；重结晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷。7.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤(3)的异构化反应中，酸与粗品2--N，N- 二甲基乙胺(化合物3)的用量比为5~10mL/g ;碱溶液与粗品2--N，N- 二甲基乙胺(化合物3)的用量比为5~10mL/g ;萃取使用的有机溶剂与粗品.2- -N，N- 二甲基乙胺(化合物3)的用量比为5~20mL/g ;重结晶溶剂与粗品2--N, N- 二甲基乙胺(化合物3)的用量比为5~15mL/g。8.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤(4)的成盐反应中，溶解(Z)-2--N, N- 二甲基乙胺(化合物I的游离碱)的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；溶解枸橼酸的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。9.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤(4)的成盐反应中，(Z) -2--N, N-二甲基乙胺(化合物I的游离碱)与枸橼酸溶液中枸橼酸的摩尔比为1:1.0~1.5 ;有机溶剂与(Z)-2--N，N- 二甲基乙胺(化合物I的游离碱)的用量比为10~30mL/g ;溶解枸橼酸的有机溶剂与(Z)-2--N，N- 二甲基乙胺(化合物I的游离碱)的用量比为5~15mL/g。【文档编号】C07C213/08GK103450036SQ201310357673【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月15日 优先权日:2013年8月15日 【专利技术者】洪浩, 马建国, 李九远, 张成勋, 张磊 申请人:凯莱英医药集团（天津）股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：（1）偶联反应：向反应釜中加入醚类溶剂和锌粉，将体系降温至?20～0℃并在该温度下向体系内滴加四氯化钛，加毕后在该温度下保温0.5～1h，然后将体系升温至60～70℃，保温2～4h，降温至10～30℃，滴加使用醚类溶剂溶解4?羟基二苯甲酮和苯丙酮的溶液，滴毕后体系升温至60～70℃，保温搅拌至4?羟基二苯甲酮反应完毕，降温至10～30℃，将体系用10～20%碳酸钾水溶液终止后分液，水相用醚类溶剂萃取，合并有机相浓缩得到粗品4?（1,2?二苯基?1?丁烯）苯酚（化合物5）；（2）烷基化反应：在醇类溶剂存在条件下，加入粗品4?（1,2?二苯基?1?丁烯）苯酚（化合物5）和碱试剂，控温10～30℃，搅拌下加入2?氯?N,N?二甲基乙胺，将体系升温至40～70℃，保温跟踪至化合物反应完全，将体系浓缩干，加入醚类溶剂后过滤，滤液浓缩干，得到粗品2?[4?(1,2?二苯基?1?丁烯)?苯氧基]?N,N?二甲基乙胺（化合物3）；（3）异构化反应：向反应釜中加入酸和粗品2?[4?(1,2?二苯基?1?丁烯)?苯氧基]?N,N?二甲基乙胺（化合物3），将体系升温至30～60℃，保温跟踪至异构化完全，降温至20～25℃后抽滤，滤饼用碱溶液游离，有机溶剂萃取后浓缩干，使用重结晶溶剂重结晶得到(Z)?2?[4?(1,2?二苯基?1?丁烯)?苯氧基]?N,N?二甲基乙胺（化合物I的游离碱），纯度 >99%，E异构体含量99.5%，E异构体含量<0.05%。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，马建国，李九远，张成勋，张磊，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，凯莱英生命科学技术天津有限公司，天津凯莱英制药有限公司，凯莱英医药化学阜新技术有限公司，吉林凯莱英医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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