Ｏ↓［２］Ｎ－Ｙ－＊－ａｌｋ－Ｘ－＊ （Ⅴ） 通式（Ⅰ）的新制备方法，式中：Ｒ↓［６］为ＣＨ↓［３］，苄基、乙酰基；Ｘ为Ｏ，Ｓ或一单键；Ｙ为由甲基任意取代的１，２－亚乙基；“ａｌｋ”为１，２－亚乙基、１，３－亚丙基或四亚甲基，“ａｌｋ”被甲基任意取代；Ｒ↓［２］为Ｈ，卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［３］为ＮＯ↓［２］或ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］的基团，其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或与其所连的氮原子一起表示吗啉基。本发明专利技术提供以β－苯乙胺为原料的新的合成路线，更方便适用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
Process for the preparation of an intermediate of sulfonamide derivatives
O: 2 N - Y - ALK - X - * * (V) of formula (I) the new preparation method, type: R: 6 CH: 3, benzyl, acetyl; X is O, S or a single bond; Y is optionally substituted methyl 1, 2 ethylene; \ALK\ is 1, 2 ethylene and 1, 3 or four methylene - propylidene, \ALK\ is an optionally substituted methyl; R: 2 H, halogen or C down 1 C: 4 R: 3 alkyl; NO: 2 CONR: 4 R or lower 5 groups, including: R 4 and R: 5 independently H or C: 1 C: 4 alkyl or nitrogen atoms together and even said 2-morpholinyl. The invention provides a new synthetic route using beta ethylamine as raw material, which is more convenient and applicable.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有心血管活性的甲磺酰胺类的关键中间体。专利号为87103300的专利，以N-甲基-4-硝基苯乙胺与卤代芳氧乙烷发生氮取代反应，经还原，烷磺酰化得到标题化合物 首先，N-甲基-4-硝基苯乙胺的制备[J.O.C.(1956)，21，45]是以对硝基苯乙烯为原料，与甲胺发生加成反应所得，该步收率很低(25％)，且对硝基苯乙烯的制备，则需以β-苯乙醇为原料，经溴化(86％)、硝化(54％)及脱氢溴酸(80％)[J.A.C.S.62 1435及69，2141]三步反应得到。其次，由于使用N-甲基-4-硝基苯乙胺为原料，即，N上的甲基即为通式(Ⅰ)中的R，从而限制了通式(Ⅰ)的范围(R为C1-C4烷基)，而若希望得到R为芳烷基的化合物，则不能用此方法。本专利技术的目的在于避免上述现有技术中的不足之处而提供一种以β-苯乙胺为起始原料制备关键中间体N-甲基-4-硝基苯乙胺的新方法。本专利技术的目的可以通过以下措施来达到1．通式(Ⅰ)的新制备方法 式中，R为CH3；R1为C1-C4烷基；X为O，S或一单键；Y为由甲基任意取代的1，2-亚乙基；“alk”为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代；R2为H，卤素或C1-C4烷基；R3为式-NHSO2(C1-C4烷基)或CONR4R5的基团，其中R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基或与其所连的氮原子一起表示吗啉基。通式(Ⅰ)的制备方法包括(A)通式(Ⅱ)的化合物在酸性条件下与甲醛/甲酸体系的烷基化反应， 式中，R1、R2、R3、X、Y、“alk”与通式(Ⅰ)相同。2．通式(Ⅱ)的制备方法(B)通式(Ⅲ)R6为苄基的化合物在酸性溶剂，特别是冰醋酸中，Pt/c催化下，0-100℃通氢气1-30个大气压，反应1-10小时，发生脱苄基反应。(C)通式(Ⅲ)R6为乙酰基的化合物在酸性水溶液中，特别是48％HBr中，回流反应2-8小时，发生脱乙酰基反应， 式中，R6为苄基和乙酰基，R1、R2、R3、X、Y、“alk”与通式(Ⅰ)相同。3．通式(Ⅲ)的制备方法(D)通式(Ⅳ)的化合物在烷基磺酰氯、烷基磺酰溴、烷基磺酸酐作用下，发生的酰化反应(烷基为C1-C4) 式中，R6与通式(Ⅲ)的化合物相同，R2、X、Y、“alk”与通式(Ⅰ)的化合物相同，R3为-NH2或CONR4R5的基团，其中R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基或与其相连的氮原子一起表示吗啉基。4．通式(Ⅳ)的制备方法(E)通式(Ⅴ)的化合物在铁粉/酸特别是铁粉/盐酸体系中，发生还原反应；(F)通式(Ⅴ)的化合物在Raney镍/H2体系中，发生还原反应；(G)通式(Ⅴ)的化合物在Raney镍/水合肼体系中，发生还原反应； 式中，R6为苄基、乙酰基、-CH3、R2、X、Y、“alk”与通式(Ⅰ)的化合物相同，R3为-NO2或CONR4R5的基团，基团R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基或与其相连的氮原子一起表示吗啉基。5．通式(Ⅴ)的制备方法(H)通式(Ⅵ)的化合物在酸性条件下与甲醛/甲酸体系发生烷基化反应，(Ⅰ)通式(Ⅵ)的化合物在醋酐的作用下，发生酰化反应，(J)通式(Ⅵ)的化合物在氯苄的作用下，碱性催化，特别是K2CO3，发生取代反应， 式中，R2、X、Y、“alk”与通式(Ⅰ)的化合物相同，R3与通式(Ⅴ)的化合物相同。6．通式(Ⅵ)的制备方法(K)通式(Ⅶ)的化合物或其盐与通式(Ⅷ)的化合物在碱性特别是K2CO3条件下的缩合反应， 式中，R2、R3、X、Y、“alk”均与通式(Ⅵ)的化合物相同。7．通式(Ⅶ)的制备方法(L)通式(Ⅹ)的化合物在48％HBr中发生脱乙酰基反应， 式中，Y与通式(Ⅵ)的化合物相同。8．通式(Ⅹ)的制备方法(M)通式(Ⅸ)的化合物在硝化剂，特别是HNO3/H2SO4体系中的硝化反应， 式中，Y与通式(Ⅵ)的化合物相同。下面实施例说明式(Ⅰ)化合物的制备，所有温度都是℃。实施例1对硝基乙酰β-苯乙胺于1000毫升β-苯乙胺，冰水浴中，滴加76毫升醋酐，反应2小时，备用，于1500毫升浓硫酸及1500毫升硝酸的混合液中，0℃以下滴加上述备用液，滴毕，继续反应2小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取三次，合并酯层，水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩至干，用丙酮-水重结晶，得标题化合物600克，熔点138-141℃。实施例2对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐于对硝基β-苯乙胺(600克)，加47％HBr(1000毫升)，加热回流6小时，冷却，析出标题化合物(650克)，熔点218-220℃。实施例31-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)胺基]乙烷将碳酸钾(66克)加到对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐(80克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(100克)在乙腈(800毫升)的溶液中，此悬浮液在回流下搅拌7小时，在蒸发至干后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。再用乙酸乙酯萃取二次后，合并有机相，蒸发至干，得浅黄色标题化合物(105克)，熔点58-60℃。实施例4(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-苄基胺基]乙烷将1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)胺基]乙烷(10克)和碳酸钾(6.0克)在乙腈(60毫升)中的混合物，滴加乙腈(40毫升)稀释的氯苄(3.54克)，回流搅拌3.5小时，过滤，滤液浓缩至干，通HCl成盐析晶，结晶用碱游离，得标题化合物(3.6克)，熔点94-96℃。核磁共振(CDCl3)ppm，δ=2.912(单峰、4H)2.98(三重峰、2H)3.76(单峰、2H)4.03(三重峰、2H) 6.885(多重峰、2H)7.261-7.30(多重峰、7H)8.1-8.2(多重峰、4H)质谱(M/Z)422(MH+)285(基峰)(B)1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-乙酰胺基]乙烷1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-乙酰胺基]乙烷(2克)冰浴中搅拌，加入醋酐(2毫升)，室温搅拌2小时，加入乙醚，有固体析出，得标题化合物，熔点112-113℃。核磁共振(CDCl3)ppm，δ=2.04，2.21(二重峰，3H)3.04(三重峰，2H)3.72(多重峰，4H)4.03-4.30(多重峰，2H)6.88-6.98(多重峰，2H)7.30-7.48(多重峰，2H)8.01-8.29(多重峰，4H)质谱(M/Z)374(MH+)235(基峰)140 89(C)1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)]胺基乙烷将36％HCHO(70毫升)滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)胺基]乙烷(105克)在88％甲酸(50毫升)的溶液中，将此溶液在回流下搅拌4小时，减压蒸馏至干，所得固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得标题化合物(80克)，熔点72-74℃。实施例5(A)1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(4-氨基苯乙基)-N-苄胺基]乙烷(A1)在室温和常压及阮内镍存在下，将1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-苄胺基]乙烷(3.0克)，在丙酮(20毫升)中的溶液通H2搅拌48小时，将反应混合物过滤，浓缩至干，得标题化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅴ）的新制备方法：Ｏ↓［２］Ｎ－＊－Ｙ－＊－ａｌｋ－Ｘ－＊ （Ⅴ）式中，Ｒ↓［６］为ＣＨ↓［３］，苄基、乙酰基；Ｘ为Ｏ，Ｓ或一单键；Ｙ为由甲基任意取代的１，２－亚乙基；“ａｌｋ”为１，２－亚乙基、１，３－亚丙基或四 亚甲基，“ａｌｋ”被甲基任意取代；Ｒ↓［２］为Ｈ，卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［３］为ＮＯ↓［２］或ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］的基团，其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或与其所连的氮原子一 起表示吗啉基；通式（Ⅴ）的制备方法包括：通式（Ⅵ）的化合物在酸性条件下与甲醛／甲酸体系发生烷基化反应，通式（Ⅵ）的化合物在氯苄的作用下，碱性催化，特别是Ｋ↓［２］ＣＯ↓［３］，发生取代反应，通式（Ⅵ）的化合物在醋酐的作用下， 发生酰化反应，Ｏ↓［２］Ｎ－＊－Ｙ－＊－ａｌｋ－Ｘ－＊ （Ⅵ）式中，Ｒ↓［２］、Ｘ、Ｙ、“ａｌｋ”、Ｒ↓［３］与通式（Ⅴ）的化合物相同。
【技术特征摘要】
1．通式(Ⅴ)的新制备方法 式中，R6为CH3，苄基、乙酰基；X为O，S或一单键；Y为由甲基任意取代的1，2-亚乙基；“alk”为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代；R2为H，卤素或C1-C4烷基；R3为NO2或CONR4R5的基团，其中R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：吉民，华维一，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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