＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及新的如式（Ⅰ）所示的氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、衍生物、立体异构体、多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物，以及它们的制备方法和它们在抗糖尿病化合物中的用途，其中的ＡＷ、Ｑ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ↑［１］、ｋ和ｐ如权利要求１所述。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的抗糖尿病化合物，它们的互变异构体、衍生物、立体异构体和多晶形体，它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。本专利技术尤其涉及了新的如式(Ⅰ)所示的氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、衍生物、立体异构体、多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。 本专利技术还涉及上述新的氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、衍生物、立体异构体和多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物、新的中间体和含有它们的可药用组合物的制备方法。由式Ⅰ确定的本专利技术氮杂环戊烷二酮类衍生物可有效地治疗和/或预防那些以胰岛素耐受性为特征的病理机制的疾病或病症。所述疾病和病症的例子为Ⅱ型糖尿病、损伤性葡萄糖耐受疾病、血脂障碍症、高血压、冠心病和包括动脉粥样硬化在内的其他心血管疾病。式Ⅰ所示的氮杂环戊烷二酮在治疗有胰岛素耐受性参与的肥胖和牛皮癣中也有效。式Ⅰ的氮杂环戊烷二酮衍生物还可有效治疗和/或预防其他疾病和病症，例如卵巢多囊综合症(POCS)，一些肾病，所述肾病包括糖尿型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症，高血压肾硬化，晚期肾病和微蛋白尿症，以及某些饮食性疾病和作为醛糖还原酶抑制剂，并且也可改善痴呆症的辨别能力。胰岛素耐受性是指胰岛素在很宽的浓度范围内显现其生物活性的能力降低。在胰岛素耐受性情况下，体内将分泌异常大量的胰岛素以补偿上述缺陷；从而必然导致血浆葡萄糖浓度的升高并造成了糖尿病。在发达国家中，糖尿病是一个普遍性问题，并且参与多种异常病症，这些病症包括肥胖、高血压、高脂血(临床研究杂志，(1985)75:809-817；新英格兰医药杂志(1987)317:350-357；临床内分泌代谢杂志，(1988)66:580-583；临床研究杂志，(1975)68:957-969)和其他肾性并发症(参见专利申请No.WO95/21608)。现已逐渐发现，胰岛素耐受性和相关的血胰岛素增高在肥胖、高血压、动脉粥样硬化和2型糖尿病中起相当的作用。根据胰岛素与肥胖、高血压和心绞痛之间的相关性已被认为具有胰岛素耐受的症状为中枢病原性综合症X。此外，多囊卵巢并发症(专利申请公开WO95/07697)、牛皮癣(专利申请公开W095/35018)、痴呆(脑研究行为(1996)75:1-11)等也具有与胰岛素耐受性有关的中枢病理特征。若干分子缺损与胰岛素耐受性有关。这包括胰岛素受体在原生质膜胰岛素应答细胞上的表达降低和在信号传递途径中的改变，胰岛素与受体结合后可被激活，这包括葡萄糖转运和糖原合成。由于认为缺损的胰岛素作用在非胰岛素依赖型糖尿病和其他有关并发症的发展中比胰岛素分泌不足更重要，这就引起对完全基于刺激胰岛素释放的抗糖尿病治疗的怀疑。近期，Takeda开发了一类新的化合物，它们是式(Ⅱ)所示的5-(4-烷氧基苄基)-2,4-噻唑烷二酮的衍生物(参见药物化学杂志1982,30,3580-3600)，在通式(Ⅱ)中，Ⅴ代表取代的或未取代的二价芳香基，同时U代表已在若干专利文献中报导的多种基团。 例如，U可以代表下列基团(ⅰ)式(Ⅱa)所示的一组基团，其中R1为氢或烃基或杂环基团，它们可被分别地取代，R2为氢或可由羟基取代的低级烷基，X为氧或硫原子，Z为羟基化的亚甲基或羰基，m为0或1，n为1-3的整数。此类化合物已在欧洲专利申请公开0 177 353中描述。 该类化合物的例子如式Ⅱb所示 (ⅱ)一组如式Ⅱc所示的基团，其中，R1和R2相同或不同，并且分别表示氢或C1-C5烷基，R3代表氢、酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，R4-R5相同或不同并分别表示氢、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或R4和R5共同表示C1-C4亚烷基二氧基，n为1、2或3，W代表CH2、CO、CHOR6基团，其中R6代表任一R3定义的基团并且可与R3相同或不同。上述化合物在欧洲专利申请公开0139421中描述。 所述化合物的例子如式(Ⅱd)所示 ⅲ)式(Ⅱe)所示的一组基团，其中A1代表取代的或未取代的芳香杂环基，R1表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，芳烷基的芳基部分可以是取代或非取代的，或取代的或未取代的芳基，n表示2-6的整数。此类化合物在欧洲专利申请No.0306228中公开。 该类化合物的例子如式(Ⅱf)所示 ⅳ)式(Ⅱg)所示的一组基团，其中，Y表示N或CR5、R1、R2、R3、R4和R5表示氢、卤素、烷基等，并且R6表示氢、烷基、芳基等，n代表0-3的整数。此类化合物在欧洲专利申请No.0604983中公开。 该类化合物的例子如式(Ⅱh)所示 ⅴ)式(Ⅰⅱa-d)所示的一组基团，其中R1表示氢原子、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基，并且X表示S、O或NR，其中的R=H或(C1-C6)烷基。此类化合物公开在欧洲专利申请No.0528734中。 此类化合物的例子如式(Ⅱj)所示 此外，另一类抗高血糖化合物为如式(Ⅱk)所示的5-取代的噁唑烷-2,4-二酮和2-取代的1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮， 其中V代表取代的未取代的二价芳基或杂芳基，W代表多种已于各种专利文献报导过的基团，A代表氮原子或CH基团并且B为氧原子。例如，W可表示下列基团ⅵ)式(Ⅱl)所示的一组基团，其中R为(C1-C6)烷基、环烷基、呋喃基、噻吩基、取代的或未取代的苯基，X为氢原子、甲基、甲氧基、氯或氟。该类化合物公开在美国专利5037842。 此类化合物的例子如式(Ⅱm)所示 (ⅶ)如式(Ⅱn)所示的一组基团，其中A1代表取代的或未取代的芳香杂环基团；R1表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中芳基部分可取代或未取代，或取代的或未取代的芳基，n代表2-6的整数。此类化合物公开于专利申请No.WO92/02520中。 该类化合物的例子如式(Ⅱo)所示 (ⅷ)式(Ⅱp)和(Ⅱq)所示的一组基团，其中R1为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟烷氧基、卤素或三氟甲基，R2为氢或甲基，并且X为氧或硫。此类化合物已记载于美国专利5,480,486中。 该类化合物的例子如式(Ⅱr)所示 基于开发新的用于治疗Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))并在相对较低剂量能产生良好作用且为低毒高效的化合物的目的，本专利技术人致力研究了药物的安全性和更好疗效，而最终导致新的如式Ⅰ所示的氮杂环戊烷二酮衍生物的发现。本专利技术的主要目的在于提供新的氮杂环戊烷二酮衍生物衍生物、它们的互变异构体、立体异构体和多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物或它们的混合物。本专利技术的另一目的是提供新的具有活性增强且无毒或低毒作用的氮杂环戊烷衍生物、它们的互变异构体、立体异构体和多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物或它们的混合物。本专利技术的又一目的是提供一种制备式Ⅰ所示的新氮杂环戊烷二酮化合物、它们的互变异构体、立体异构体、多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物的方法。本专利技术的另一目的是提供药物组合物，该组合物含有式Ⅰ化合物、它们的互变异构体、立体异构体、多晶形体、它们的盐、溶剂化物或它们的混合物的和制备该组合物需结合使用的适当的载体、溶剂、稀释剂和其他本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的化合物，它的互变异构体、立体异构体、多晶形体、可药用盐或可药用溶剂化物，Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－Ｗ－＊（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｏ－Ａｒ－＊ （Ⅰ）其中，Ａ表示取代的或未取代的、单一的或稠和的芳基，或取代的或 未取代的、单一的或稠和的含有一个或多个杂原子的杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和硫；Ｗ表示选自氧、硫的一组杂原子或基团ＮＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］可为氢原子或低级烷基；Ｑ表示选自氧、硫的杂原子或一组ＮＲ↑［３］基团，其中Ｒ↑［３］可为氢原子、低级烷基、或低级烷氧基；Ｂ和Ｄ分别代表取代的或未取代的介于Ｎ和Ｘ之间的烃连接基，它们可以是饱和的或可含有一个或多个双键；Ｘ代表ＣＨ↓［２］或杂原子，该杂原子选自氮、硫或氧，Ａｒ表示任选性取代的二价单一或稠和的芳香基或任选性取代的单环或稠和的杂环基团；Ｒ↑［１］表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素或低级烷基或与相邻的Ｙ一起构成一个键；Ｙ表示氮原子或ＣＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６］表示氢、羟基、烷氧基、卤素或低级烷基，或Ｒ↑［２］与Ｒ↑［１］构成一个键；当Ｙ表示ＣＲ↑［２］时Ｚ代表氧原子或硫原子，而且当Ｙ为氮原子时Ｚ仅代表氧原子；ｋ为１－４的整数并且ｐ为０－４的整数。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：VB洛雷，BB洛雷，SR阿拉，R拉马尼杰姆，R查克拉巴蒂，
申请(专利权)人：雷迪博士研究基金会，雷迪和切米诺公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。