本发明专利技术涉及用于制备３，４－二取代－噻唑烷－２－酮的实用高产率合成方法，该方法不会牺牲该化合物的绝对立体化学完整性。本发明专利技术还涉及３，４－二取代－噻唑烷－２－酮的新颖化合物。本发明专利技术制备的化合物可用于合成和制备用于治疗与抑制肌动蛋白聚合相关的疾病或症状的化合物（例如红海海绵素和／或它们的类似物）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二取代-噻唑烷-2-酮的制备方法
本专利技术一般涉及，4-二取代-噻唑垸-2-酮如-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺及其中间体的合成。本专利技术制备的化合物 可用于合成和制备用于治疗与抑制肌动蛋白聚合相关的疾病或病症的化合 物。专利技术背景青光眼是一种会导致不可逆的视力缺损的眼科疾病。在美国，青光眼 是导致失明的第四位最常见的原因和导致视力损伤的第二位最常见的原 因，而在非洲-美洲人群中是不可逆视力损伤的最常见的原因。 一般而言， 这种疾病的特征是一种进行型神经病，至少部分是由眼内压升高造成对视 神经的有害作用引起的。在正常的个体中，眼内压在12-20mmHg范围， 平均约16mmHg。然而，在患有青光眼的个体中，眼内压一般升至高于 25-0 mm Hg，有时会达到70mmHg。重要的是，仅略高或者甚至在统计 学的正常范围之内的眼内压在数年时间内会在对压力非常敏感的眼中导致 视力损伤。此外，极高压力(如，70mmHg)可能仅在几天内就会导致失明。对青光眼的常规治疗包括各种降低眼内压(IOP)至正常值的各种药物 方法。卩-阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂只会减少产生眼房水，而眼房水是向无 血管水晶体和角膜内皮细胞提供营养所必需的，前列腺素作用于眼色素层 巩膜(uvealscleral)外流通道，只占总功效(facility)的10%。目前还没有经商 业核准并直接作用于小梁网的治疗剂，小梁网是加强对眼房水外流的抑制 并对10P升高负责的位点。因此，医学上仍需要针对这种结构的改进的IOP-下降的药物治疗。针对小梁网的药剂可以为许多对目前的IOP-下降的药物 治疗没有足够反应和/或不能耐受与这些药剂相关的副作用的患者缓解痛 苦。因此，需要有效和成本合理的细胞骨架活性化合物来治疗青光眼，调节小梁切除术后的伤口愈合，以及治疗受到肌动蛋白细胞骨架完整性影响 的其它疾病和病症。美国专利第6,586,425、 6,110,912和5,798,80号公开一种治疗青光眼 的方法，该方法使用能影响眼的肌动蛋白微丝完整性以提高眼房水外流的 化合物。这些专利还具体公开了激酶抑制剂和几种天然产物(红海海绵素 (latrunculin )A、红海海绵素B、 swinholide A禾口 jasplakinolide)，它们能弓l 起小梁网中的肌动蛋白细胞骨架干扰或者调节其与下层薄膜的相互作用。 细胞骨架的干扰以及相关的粘连降低了小梁网对流体流动的阻力，因而降 低了眼内压。天然红海海绵素，是从海洋海绵动物如丄a&""cmag"诉ca、 7Vegom6ato magmy ca禾口 Spowg/a mycc;/l/7e,'i1， 以及从裸鱼暨亚目动物 (nudibranches)如C/wom^/on's /oc/n'收获并分离的细胞骨架活性的大环内酯 类，它很难大量获得。天然红海海绵素类似物和衍生物目前只能采用费时 低产率和不实用的合成来制备(A.B.Smith III等，《/C/zew. Soc. 1992, 114， 2995-007; J.D. White和M. Kawasaki"Org.C/zem.(W机化学)1992, 57， 5292-500; A.Fiirstner等，C/zem. /"A 200， 42， 558-560)。另夕卜， 通常关键中间体如，4-二取代-噻唑烷-2-酮的合成不足以解决以下问题(1) 使用可能致命的试剂，(2)最终中间体的外消旋水平，()各独立步骤以及总 过程的低产率(参见上述文献以及M.E.F. Braibante等e我1999,第6 期，94-946; J.D. Park等，Afed C/ 置2002, 45， 911-918; A. Furstner, 尸A^S, 2005,第102巻，第2期，810-8108)。仍然需要简单且实用的合成方法来制备用于制备新颖的细胞骨架活性 化合物如红海海绵素和/或它们的类似物的中间体。专利技术概述本专利技术涉及实用的高产率合成方法，该方法不会牺牲,4-二取代-噻唑 烷-2-酮(通式I)的绝对立体化学完整性，并且避免使用不稳定的垸基化试 剂。该方法包括以下步骤(a)硫代縮醛胺(thioaminal)成环反应，然后进行还原开环反应，得到通式II的化合物;<formula>formula see original document page 1</formula>通式II(b)成环和酰胺合成得到通式V的化合物;<formula>formula see original document page 1</formula>通式V(c)将有机金属试剂加入通式V的化合物，得到通式I的化合物，<formula>formula see original document page 1</formula>式中R是烷基、环垸基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂芳基；A是垸基、环垸基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、杂芳垸基、杂芳基、 -C02H， -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它们具有或不具有取代基；R,和R2独立地是烷基、环烷基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸 基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或者R,和R2连接形成环；R;是H、烷基、环烷基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、杂芳基、《!12 乂118119或—CH-PRh)RuRu，它们具有或不具有取代基；R4是垸基、环垸基、环垸基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂芳基， 它们具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、环垸基、环烷基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、杂 芳基或Si(R6)，它们具有或不具有取代基；R6是垸基、环垸基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基 或OR7，它们具有或不具有取代基；R7是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂芳基，它们具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；Rs和R9独立地是烷基、环烷基、环烷基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷 基、杂芳基、垸氧基、环烷氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、环烷基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有 取代基；R10、 Rn和Ru独立地是烷基、环垸基、环垸基烷基、芳烷基、芳基、 杂芳垸基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；和 n是1-5的整数。本专利技术的方法可用于制备通式I、 II和V的化合物。这类化合物可用 作最终产物，或者用作中间体，进一步改性以制备其它所需的产物。例如， 这类化合物用作制备新颖的细胞骨架活性化合物如红海海绵素和/或它们的 类似物的中间体。通式I和V的化合物具有与红海海绵素和/或它们的类似物的基本化学 结构相同的噻唑烷-2-酮部分。红海海绵素和/或它们的类似物可直接由通式 I或V的化合物制得，从其中分离出少量中间体，这些中间体都含有作为相 同的基本结构元素的噻唑垸-2-酮。本专利技术还涉及通式I和V的新颖化合物。专利技术详述定义除非另外指出，下面的术语存在时通常定义为以下，但不限于以下 "垸基"指包含l-25个碳原子的基团，为直链或支链，优选包含1-12个本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备通式Ⅱ的化合物的方法， ＊＊＊ 通式Ⅱ 该方法包括以下步骤：使通式Ⅲ的化合物与还原剂反应，形成通式Ⅱ的化合物； ＊＊＊ 通式Ⅲ 式中Ｒ是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂芳基，它们具有或不 具有取代基； Ａ是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↓［５］、ＣＨＯ或ＣＮ，它们具有或不具有取代基； Ｒ↓［４］是烷基、环烷基、环 烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基； Ｒ↓［５］是Ｈ、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基或Ｓｉ（Ｒ↓［６］）↓［３］，它们具有或不具有取代基； Ｒ↓［６］是烷基、环烷基、环烷基 烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基或ＯＲ↓［７］，它们具有或不具有取代基； Ｒ↓［７］是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基，它们具有或不具有取代基；和 ｎ是１－５的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JB德坎普，PS沃森，佘劲，
申请(专利权)人：印斯拜尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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