FKBP抑制剂制造技术

式（Ⅰ）化合物、其盐及其溶剂化物是ＦＫＢＰ抑制剂，其中的取代基如说明书中所定义。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及1-杂芳基-吡咯烷、-哌啶和-高哌啶衍生物及其制备方法、其制备中所用的中间体、含有该衍生物的组合物以及所述衍生物的用途。据报道，免疫抑制剂FK-506可以在体外促进神经细胞系和培养模型中的轴突分枝(参见Lyons等，《美国国家科学院院报》(Pro.Natl.Acad.Sci.),1994,91,3191-95和Snyder等，《天然药物》(Nature Medicine),1995,1,32-37)。国际专利申请号WO96/40140、WO 96/40633和WO 97/16190公开了具有神经营养活性但对蛋白磷酸酶钙调磷酸酶缺乏抑制作用从而没有免疫抑制活性的化合物。国际专利申请公开号WO 96/40140和WO 96/40633中提出，这些化合物的神经营养作用至少部分是由与FK-506结合蛋白例如FKBP-12或FKBP-52的高亲和性相互作用所介导的。但是，由这种与FKBP-型亲免素的相互作用引起神经营养作用的机制目前还不清楚。对可以通过该神经营养/非免疫抑制剂类型的化合物实现的神经营养活性的范围进行了研究，结果发现，可以在大鼠中促进面部神经压碎和坐骨神经压碎后的轴突再生。还观察到了可以通过文中所公开的化合物在小鼠中促进用毒素MPTP损伤的多巴胺神经元功能的恢复。此外，还报道了在用6-羟基多巴胺损伤多巴胺能神经元后，可以用文中所公开的化合物促进大鼠纹状体神经分布的恢复(参见Hamilton & Steiner,《当代药物设计》(Current Pharmaceutical Design),1997,3,405-428)。国际专利申请公开号WO 98/00278、WO 98/13343、WO 98/13355、WO 98/20891、WO 98/20892和WO 98/20893描述了各种在杂环的1位带有酰基、酰胺、草酰基或类似的连接基团的神经营养性吡咯烷、哌啶和高哌啶衍生物。美国专利5,721,256描述了各种在杂环的1位带有SO2连接基团、对旋转异构酶具有亲和性的吡咯烷、哌啶和高哌啶衍生物。欧洲专利申请号0657451 A2以通式的形式公开了大量用作白三烯生物合成抑制剂的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑类化合物，并具体公开了1-(5-氯-2-苯并噁唑基)脯氨酸甲酯。现已发现，本专利技术公开的化合物是对FKBP-型亲免素具有亲和性的神经营养剂。具体地讲，它们是酶活性、尤其是FKBP-型亲免素、特别是亲免素FKBP-12和FKBP-52的顺-反脯氨酰异构酶(旋转异构酶)活性的强效抑制剂。本专利技术的化合物对蛋白磷酸酶钙调磷酸酶没有明显的抑制作用，因此没有任何明显的免疫抑制活性。本专利技术的物质可以减轻神经元变性并促进神经元的再生和分枝，因此可用于治疗由于神经变性疾病引起的神经病学疾病或其它涉及神经损伤的疾病。可以治疗的神经病学疾病包括老年性痴呆(早老性痴呆)和其它痴呆症、肌萎缩性侧索硬化和其它形式的运动神经元疾病、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈病、与中风有关的神经病学缺陷、影响中枢或外周神经系统的各种形式的变性疾病(例如小脑-脑干萎缩、进行性共济失调综合征)、各种形式的肌营养不良、进行性肌萎缩、进行性延髓肌萎缩、对中枢或外周神经系统(例如脊髓)的物理或创伤性损伤、突出、破裂或脱出的椎间盘综合征、颈椎关节强硬、神经丛疾病、胸腔出口综合征、各种形式的外周神经病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神经痛、舌咽神经痛、面神经麻痹、导致中枢或外周神经系统损伤的各种形式的自身免疫相关性疾病(例如多发性硬化、重症肌无力、格-巴二氏综合征)、神经系统的AIDS相关性疾病、氨苯砜抽搐(dapsone ticks)、视神经的眼球和眼球后病变(例如视网膜病和眼球后神经炎)、听力障碍例如耳鸣和朊病毒疾病。优选本专利技术的化合物可用于治疗老年性痴呆(早老性痴呆)或其它的痴呆症、肌萎缩性侧索硬化和其它形式的运动神经元疾病、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈病、与中风有关的神经病学缺陷、对中枢或外周神经系统(例如脊髓)的物理或创伤性损伤、外周神经病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多发性硬化或听力障碍例如耳鸣。本专利技术的物质是式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的溶剂化物 其中X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R1、R2、R3和R4彼此独立地是H、OH、OCO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-6烷基)2、卤素、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6链烯基、芳基1、被一个或多个选自卤素和C3-7环烷基的取代基选择性取代的C1-6烷基和被一个或多个选自氟和C3-7环烷基的取代基选择性取代的C1-6烷氧基；A是选择性地被最多3个C1-6烷基取代的直链C3-C5亚烷基；D是O或S；E是O、S、NH、N(C1-6烷基)或CR11R12；G是C1-14烷基或C2-14链烯基，所述烷基和链烯基均选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、芳基、C1-4烷氧基、环烷基、het和NR5R6的取代基所取代；R5和R6彼此独立地是H或C1-6烷基，或者与它们所连接的氮原子合在一起形成选择性地含有选自NR7、O和S(O)p的其它杂原子部分的4至7元杂环，并且所述4至7元杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；R7是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、COR8、SO2R8、CONR9R10、CO2R8或SO2NR9R10；R8是C3-7环烷基、C2-6链烯基、芳基1或选择性地被C3-7环烷基或芳基1取代的C1-6烷基；R9和R10彼此独立地是H、C2-6链烯基、C3-7环烷基或选择性地被C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基；R11和R12彼此独立地是H、芳基、C2-8链烯基或C1-8烷基，其中所述的C2-8链烯基和C1-8烷基选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、NO2、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、OH、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、苯氧基、苄氧基、NH2、芳基和het的取代基所取代；p是0、1或2；其中的“芳基”是指苯基或萘基，所述苯基和萘基选择性地被最多3个彼此独立地选自选择性地被一个或多个卤素或C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、OH、卤素、NO2、苯氧基、苄氧基、苯基和NH2的取代基所取代；“芳基1”是指苯基、萘基或苄基，这些基团均选择性地被1个或2个彼此独立地选自选择性地被一个或多个卤素或C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基所取代；“环烷基”是选择性地被最多3个彼此独立地选自C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、OH、卤素和选择性地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基的取代基所取代的C3-8环烷基；“het”是指含有1至3个彼此独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元单环或8、9或10元二环的杂环基团，该基团选择性地被最多3个彼此独立地选自选择性地被一个或多个卤素或C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、OH、卤素、NO2、苯氧基、苄氧基和NH2的取代基所取代；条件是，该化合物不是本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、或其可药用盐或式（Ⅰ）化合物或其可药用盐的溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＮＨ或Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此独立地是Ｈ、ＯＨ、ＯＣＯ（Ｃ↓［１ －６］烷基）、ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＣＯＮ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］、卤素、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷氧基、Ｃ↓［２－６］链烯基、芳基↑［１］、被一个或多个选自卤素和Ｃ↓［３－７］环烷基的取代基选择性取代的Ｃ↓［１－６］烷基和被一个或多个选自氟和Ｃ↓［３－７］环烷基的取代基选择性取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ａ是选择性地被最多３个Ｃ↓［１－６］烷基取代的直链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］亚烷基；Ｄ 是Ｏ或Ｓ；Ｅ是Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）或ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］；Ｇ是Ｃ↓［１－１４］烷基或Ｃ↓［２－１４］链烯基，所述烷基和链烯基均选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、芳基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、环烷基、ｈｅｔ 和ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］的取代基所取代；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基，或者与它们所连接的氮原子合在一起形成选择性地含有选自ＮＲ↑［７］、Ｏ和Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］的其它杂原子部分的４至７元杂环，并且所述４至７元杂环 选择性地被最多３个彼此独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［１－６］烷氧基的取代基所取代；Ｒ↑［７］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、ＣＯＲ↑［８］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８ ］或ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］；Ｒ↑［８］是Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、芳基↑［１］或选择性地被Ｃ↓［３－７］环烷基或芳基↑［１］取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此独立地是Ｈ、Ｃ↓［２－ ６］链烯基、Ｃ↓［３－７］环烷基或选择性地被Ｃ↓［３－７］环烷基或芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］彼此独立地是Ｈ、芳基、Ｃ↓［２－８］链烯基或Ｃ↓［１－８］烷基，其中所述的Ｃ↓［２－８］链烯基和Ｃ↓［１－８］烷基 选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、ＮＯ↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、环烷基、ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷...

【技术特征摘要】
GB 1998-7-20 9815696.11．式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的溶剂化物 其中X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R1、R2、R3和R4彼此独立地是H、OH、OCO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-6烷基)2、卤素、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6链烯基、芳基1、被一个或多个选自卤素和C3-7环烷基的取代基选择性取代的C1-6烷基和被一个或多个选自氟和C3-7环烷基的取代基选择性取代的C1-6烷氧基；A是选择性地被最多3个C1-6烷基取代的直链C3-C5亚烷基；D是O或S；E是O、S、NH、N(C1-6烷基)或CR11R12；G是C1-14烷基或C2-14链烯基，所述烷基和链烯基均选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、芳基、C1-4烷氧基、环烷基、het和NR5R6的取代基所取代；R5和R6彼此独立地是H或C1-6烷基，或者与它们所连接的氮原子合在一起形成选择性地含有选自NR7、O和S(O)p的其它杂原子部分的4至7元杂环，并且所述4至7元杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；R7是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、COR8、SO2R8、CONR9R10、CO2R8或SO2NR9R10；R8是C3-7环烷基、C2-6链烯基、芳基1或选择性地被C3-7环烷基或芳基1取代的C1-6烷基；R9和R10彼此独立地是H、C2-6链烯基、C3-7环烷基或选择性地被C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基；R11和R12彼此独立地是H、芳基、C2-8链烯基或C1-8烷基，其中所述的C2-8链烯基和C1-8烷基选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、NO2、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、OH、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、苯氧基、苄氧基、NH2、芳基和het的取代基所取代；p是0、1或2；其中的“芳基”是指苯基或萘基，所述苯基和萘基选择性地被最多3个彼此独立地选自选择性地被一个或多个卤素或C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、OH、卤素、NO2、苯氧基、苄氧基、苯基和NH2的取代基所取代；“芳基1”是指苯基、萘基或苄基，这些基团均选择性地被1个或2个彼此独立地选自选择性地被一个或多个卤素或C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基所取代；“环烷基”是选择性地被最多3个彼此独立地选自C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、OH、卤素和选择性地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基的取代基所取代的C3-8环烷基；“het”是指含有1至3个彼此独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元单环或8、9或10元二环的杂环基团，该基团选择性地被最多3个彼此独立地选自选择性地被一个或多个卤素或C3-7环烷基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、OH、卤素、NO2、苯氧基、苄氧基和NH2的取代基所取代；条件是，该化合物不是1-(5-氯-2-苯并噁唑基)脯氨酸甲酯。2．权利要求1的化合物，其中X是O或NH。3．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4中至少有两个是H。4．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R1是H、卤素或CO2(C1-6烷基)。5．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R2是H、卤素、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6链烯基、选择性地被一个或多个选自卤素和C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基或选择性地被一个或多个选自氟和C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷氧基。6．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R3是H、卤素、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6链烯基、选择性地被一个或多个选自卤素和C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基或选择性地被一个或多个选自氟和C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷氧基。7．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中X是O或NH，R2和R3彼此独立地是H、卤素或CF3。8．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R4是H、卤素或C1-6烷基。9．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中A是直链的C3- 5亚烷基。10．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中D是O。11．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中E是NH。12．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中G是C1-14烷基或C2-14链烯基，它们被彼此独立地选自het、芳基、环烷基或NR6R6的取代基单取代或二取代。13．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中的化合物具有下式(ⅠB)所示的立体化学，14．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R1是H或CO2CH3。15．权利要求1至6和8至14中任意一项所述的化合物，其中R2是H、卤素、选择性地被一个或多个选自卤素和C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基或选择性地被一个或多个C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基。16．权利要求1至6和8至14中任意一项所述的化合物，其中R3是H、卤素、选择性地被一个或多个选自卤素和C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基或选择性地被一个或多个C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基。17．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R4是H或CH3。18．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中A是(CH2)4。19．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中G是C2-4烷基或C2-3链烯基，它们在末端被NR5R6单取代。20．权利要求1至6和8至19中任意一项所述的化合物，其中R2是H、卤素、选择性地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基，或C1-4烷氧基。21．权利要求1至6和8至20中任意一项所述的化合物，其中R3是H、卤素、选择性地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基，或C1-4烷氧基。22．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中G是C2-4烷基或C2-4链烯基，它们在末端被NR5R6取代，其中R5和R6彼此独立地是H或C1-6烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子合在一起形成选择性地含有选自NR7或O的其它杂原子部分的5至7元环，并且所述的环选择性地被最多3个彼此独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中R7是H、C1-6烷基、COR8或CONR9R10。23．权利要求1至6和8至22中任意一项所述的化合物，其中R2是H、F、I、Br、Cl、CH3、C2H5、CH2CH(CH3)2、CF3、OCH3或OCH(CH3)2。24．权利要求1至6和8至23中任意一项所述的化合物，其中R3是H、F、I、Br、Cl、CH3、C2H5、CH2CH(CH3)2、CF3、OCH3或OCH(CH3)2。25．前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中G是(CH2)mNR5R6，其中m是2、3或4,R5和R6或者都是H，或者与它们所连接的氮原子合在一起形成6元环，所述6元环在与(CH2)m部分直接相连的环氮原子的4位选择性地含有选自NH、NCOCH3、NCH3、NCONHCH(CH3)2或O的其它杂原子部分，并且所述的环选择性地在与直接和(CH2)m部分相连的环氮原子相邻的环原子上被最多2个CH3取代基取代。26．前...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ威思斯，MJ帕尔梅，MI科普，MC马肯伊，RJ马古伊雷，小JF布拉克，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]