氨基肽酶抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及至少一种氨基肽酶抑制剂在生产治疗肿瘤疾病和／或免疫疾病的药物制剂中的应用，其中所述至少一种氨基肽酶抑制剂通过改变作为肿瘤和免疫细胞表面的蛋白质网络中的成员的至少一种表面蛋白ＣＤ１３而引起侵入性人或动物肿瘤和／或免疫细胞极化阻断，其中所述蛋白质网络包括来自说明书中所述一组的多达３０个表面蛋白。本发明专利技术还涉及一种药物制剂以及鉴别与至少一种氨基肽酶抑制剂联合作用的至少一种另外的抑制剂的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
氨基肽酶抑制剂的应用的制作方法描述本专利技术涉及至少一种氨基肽酶抑制剂在生产用于治疗肿瘤疾病和/或免疫疾病的药物中的应用、相关的药物制剂、鉴定至少一种氨基肽酶抑制剂的方法及鉴定与所述至少一种氨基肽酶抑制剂联合作用的至少一种另外的抑制剂的方法。氨基肽酶是分解肽的细胞表面酶，它们被不同类型的细胞表达，它们的分子功能是降解生物活性肽等。氨基肽酶的另外的生理功能是(尤其它们的细胞功能)尚未完全证明。最近的研究表明氨基肽酶抑制剂能抑制肿瘤细胞增殖速率和侵入。这种侵入的抑制一般认为是细胞表面相关的氨基酸肽酶的蛋白催化活性的结果，其裂解细胞外基质蛋白，由此肿瘤细胞进入器官，并迁移至其中。一些已知的氨基肽酶抑制剂是放线酰胺素，苯丁抑制素和高苯邻二甲酰亚胺(homophtalimide)型的强抑制剂。根据J.Yoneda等(临床实验肿瘤转移10，49-59，1992)，苯丁抑制素能阻止IV型胶原降解，因此也阻止肿瘤细胞的侵入。还揭示苯丁抑制素对肿瘤细胞粘附或迁移至细胞外基质没有影响。在生物药理通报22，1010-1012，1999中，揭示了利用高苯邻二甲酰亚胺型PIQ-22氨基肽酶抑制剂阻止侵入，是由于抑制了细胞伸展的形成，这种抑制的原因尚不明确，而且PIQ-22不可能抑制氨基肽酶N(以下也称CD13)。根据现有技术，体外实验表明，用非特异基质胶分析系统，2个氨基肽酶抑制剂放线酰胺素和苯丁抑制素(抑制CD13)对肿瘤细胞侵入没有影响。对于苯丁抑制素，也未发现在细胞伸展形成中的效果。特别不利的是目前现有的检测方法不能提供体外状况，这样常常导致不理想的结果，因此单个氨基肽酶抑制剂的效果无法细致观察。通常，还不清楚是否对氨基肽酶的抑制在体内即在病人中对肿瘤是否有作用，以及是否对于某种肿瘤，氨基肽酶的抑制事实上导致相反的效果，即强化了体内的侵入行为。而且，氨基肽酶抑制剂的已知效果的效应机制完全未知，因此，没有新的物质可开发或鉴别能够特异行使功能，只是因为它们以已知的方式干扰细胞的功能。例如，尚不能肯定氨基肽酶与那些其他的蛋白质相互作用成为一个复合体，并且这种相互作用如何编码复杂的细胞功能。结果是，尚不知道是否以及基于哪种细胞机制这种相互作用被对氨基肽酶的抑制所特异阻断，以及何种新的提示能作为临床利用这些抑制剂的根据，也不知道从这样的抑制剂中开发的任何物质。因此，本专利技术的目的是提供一种氨基肽酶抑制剂，其具有预定的及可控的效果行为，其可用于生产用于治疗肿瘤疾病和/或免疫疾病的药物。本专利技术的另一个目的是提供一种相应的药物制剂，一种鉴别至少一种这样的氨基肽酶抑制剂的方法，及鉴别与所述至少一种氨基肽酶抑制剂联合作用的至少一种另外的抑制剂。这些目的之一通过至少一种氨基肽酶抑制剂在生产用于治疗肿瘤疾病和/或免疫疾病的药物中的应用而实现，其中所述至少一种氨基肽酶抑制剂引起侵入的人或动物肿瘤细胞和/或免疫细胞极化阻断，所述阻断通过改变作为存在于肿瘤和/或免疫细胞表面的蛋白质网络成员的至少一种表面蛋白CD13而进行，所述的蛋白质网络包含来自如下一组的多达30个表面蛋白1.CD42.CD83.HLA-DR 4.HLA-DQ 5.CD36.CD26 7.CD38 8.CD45RA 9.CD16 10.CD5711.CD56 12.CD7 13.CD54 14.CD5815.CD13816.CD13 17.CD62L 18.CD71 19.CD11b 20.CD3621 CD29 22.CD49d 23.CD18 24.CD49f 25.CD1926.CD227.CD20 28.CD10 29.CD44 30.CD80.利用同时检测几个细胞表面蛋白的方法，已经证实氨基肽酶控制细胞表面蛋白，后者不是蛋白催化酶类，但属于粘附分子类，该粘附分子以某种组合和集合阵列对细胞的极化起到决定的作用。结果，氨基肽酶在由30个不同的细胞表面蛋白构成的蛋白质网络中表现为超纵坐标控制蛋白质，这些蛋白之间相互作用，控制肿瘤细胞和其他侵入细胞比如免疫细胞的极化。抑制至少一种氨基肽酶导致细胞表面的表面蛋白组合发生可复现的改变，其总是包括CD13的改变。利用肿瘤细胞和免疫细胞进行的细胞生物学实验研究表明，表面蛋白结合的抑制和相关改变是肿瘤细胞和免疫细胞完全阻断的结果。极化在这里的含义是指通过不同的中间状态，主要呈球型的细胞转变为椭圆型的，拉长的细胞形状的过程。这个过程包括复杂的蛋白质网络控制的形状的改变，这是细胞迁移的前提，因为只有细胞成为椭圆型时细胞才能迁移。因此极化过程可推动细胞的迁移包括侵入。因此本专利技术基于如下的发现，即导致至少作为前述多达30个表面蛋白的网络成员的表面蛋白CD13改变的氨基肽酶抑制剂，非常特异地抑制侵入的起始也即最重要的步骤，因此适合用来制备非常特异地作用因此非常有效的治疗肿瘤疾病和/或免疫疾病的药物。所述至少一种氨基肽酶抑制剂可例如是高苯邻二甲酰亚胺型氨基肽酶抑制剂和/或放线酰胺素和/或苯丁抑制素和/或抗体，尤其是针对表面蛋白的单克隆抗体。苯丁抑制素尤其通过所述的有效机制作用，与上述的设想不同，导致包括前述蛋白的蛋白质网络中的表面蛋白改变。另外，放线酰胺素，RB 3014和针对CD13胞外域的单克隆抗体(SJ1D1克隆)非常有效。由于前面提到的氨基肽酶抑制剂，除了可导致肿瘤细胞极化，还有效地辅助抑制免疫细胞的极化，因此利用氨基肽酶抑制剂可制备有效的治疗自身免疫病或移植器官排斥或过敏疾病的药物，尤其是呼吸道的过敏疾病。有利的是，至少一种另外的抑制剂可用来制备药物，该抑制剂可改变和/或抑制至少一种不是氨基肽酶的表面蛋白。抑制在这里的意思是指至少一种表面蛋白的功能的一般的抑制，也可以是表达改变。利用抑制剂组合，对极化的阻断可明显增加。例如，针对CD45RA的抗体可作为另一个抑制剂。这个抑制剂特异增加上述的氨基肽酶抑制剂的效果，由此通过这种抑制剂组合以特异和非常有效的方式使极化受到抑制。特别地，除了改变CD13，至少一种氨基肽酶抑制剂和/或至少一种另外的抑制剂可引起至少一种另外的负责粘附到内皮细胞和/或细胞外结构(尤其是器官特异的内皮细胞和/或器官特异的细胞外结构)的肿瘤细胞和/或免疫细胞的表面蛋白的改变。至少一种氨基肽酶抑制剂和/或至少一种另外的抑制剂也可引起内皮细胞粘附功能的改变。这样，任何肿瘤细胞和/或免疫细胞结合到内皮细胞-这是极化所必需的-可被阻断。为了特异阻断侵入某种器官或在这样的器官中迁移，可使用那些特异阻断任何与器官特异的内皮细胞和/或器官特异的细胞外结构的结合的氨基肽酶抑制剂或另外的抑制剂。另外，更有利的是，至少一种表面蛋白(尤其是粘附分子)的表达可被至少一种氨基肽酶抑制剂和/或至少一种另外的抑制剂所影响。前面提到的目的之一通过药物制剂来实现，所述药物制剂可利用至少一种氨基肽酶抑制剂和/或前述的至少一种氨基肽酶抑制剂和至少一种另外的抑制剂的组合而生产。另外，前述的目的之一通过一种鉴别氨基肽酶抑制剂的方法来实现，所述氨基肽酶抑制剂导致侵入性人或动物肿瘤和/或免疫细胞的极化被阻断，这个方法中首先在未处理的肿瘤细胞和/或免疫细胞上检测蛋白质网络的表面蛋白组合，其中蛋白质网络包含来自如下一本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种氨基肽酶抑制剂在生产用于治疗肿瘤疾病和／或免疫疾病的药物中的应用，其中所述至少一种氨基肽酶抑制剂通过改变作为肿瘤细胞和／或免疫细胞表面的蛋白质网络的成员的至少一种表面蛋白ＣＤ１３，而导致侵入性人或动物肿瘤细胞和／或免疫细胞的极化被阻断，其中所述蛋白质网络包括来自如下一组的多达３０个表面蛋白：１．ＣＤ４ ２．ＣＤ８ ３．ＨＬＡ－ＤＲ ４．ＨＬＡ－ＤＱ ５．ＣＤ３６．ＣＤ２６ ７．ＣＤ３８ ８．ＣＤ４５ＲＡ ９．ＣＤ１６ １０．ＣＤ５７１１．ＣＤ５６ １２．Ｃ Ｄ７ １３．ＣＤ５４ １４．ＣＤ５８ １５．ＣＤ１３８１６．ＣＤ１３ １７．ＣＤ６２Ｌ １８．ＣＤ７１ １９．ＣＤ１１ｂ ２０．ＣＤ３６２１．ＣＤ２９ ２２．ＣＤ４９ｄ ２３．ＣＤ１８ ２４．ＣＤ４９ｆ ２５．ＣＤ１９２６．ＣＤ ２ ２７．ＣＤ２０ ２８．ＣＤ１０ ２９．ＣＤ４４ ３０．ＣＤ８０。

【技术特征摘要】
DE 2000-1-24 10002820.91.至少一种氨基肽酶抑制剂在生产用于治疗肿瘤疾病和/或免疫疾病的药物中的应用，其中所述至少一种氨基肽酶抑制剂通过改变作为肿瘤细胞和/或免疫细胞表面的蛋白质网络的成员的至少一种表面蛋白CD13，而导致侵入性人或动物肿瘤细胞和/或免疫细胞的极化被阻断，其中所述蛋白质网络包括来自如下一组的多达30个表面蛋白1.CD42.CD8 3.HLA-DR 4.HLA-DQ 5.CD36.CD26 7.CD388.CD45RA 9.CD16 10.CD5711.CD56 12.CD713.CD5414.CD5815.CD13816.CD13 17.CD62L 18.CD7119.CD11b 20.CD3621.CD29 22.CD49d 23.CD1824.CD49f 25.CD1926.CD2 27.CD20 28.CD1029.CD4430.CD80.2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述至少一种氨基肽酶抑制剂是高苯邻二甲酰亚胺型氨基肽酶抑制剂和/或放线酰胺素和/或苯丁抑制素和/或抗体，尤其是针对所述表面蛋白的单克隆抗体。3.前述任一项权利要求的应用，其特征在于所述免疫疾病为自身免疫病或移植器官排斥或过敏反应，尤其是呼吸道过敏反应。4.前述任一项权利要求的应用，其特征在于为生产所说的药物，使用至少一种另外的抑制剂，其抑制至少一种不是氨基肽酶的表面蛋白。5.前述任一项权利要求的应用，其特征在于至少一种氨基肽酶抑制剂和/或至少一种另外的抑制剂引起所述肿瘤细胞和/或免疫细胞上的至少一种表面蛋白的改变，所述表面蛋白负责与内皮细胞和/或细胞外结构、尤其是器官特异的内皮细胞和/或器官特异的细胞外结构的粘附。6.前述任一项权利要求的应用，其特征在于至少一种氨基肽酶抑制剂和/或至少一种另外的抑制剂引起内皮细胞的粘附能力改变。7.前述任一项权利要求的应用，其特征在于至少一种表面蛋白、尤其是粘附分子的表达可被至少一种氨基肽酶抑制剂和/或至少一种另外的抑制剂影响。8.一种药物制剂，其可如权利要求1-7利用至少一种氨基肽酶抑制剂或者至少一种氨基肽酶抑制剂和至少一种另外的抑制剂的联合而生产。9.一种鉴别引起侵入性人或动物肿瘤细胞和/或免疫细胞极化被阻断的至少一种氨基肽酶抑制剂的方法，包括a)检测未处理的肿瘤细胞和/或免疫细胞的表面的蛋白质网络的表面蛋白组合，其中该蛋白质网络包括来自如下一组的多达30个表面蛋白1.CD42.CD8 3.HLA-DR 4.HLA-DQ 5.CD36.CD26 7.CD388.CD45RA 9.CD1610.CD5711.CD56 12.CD713.CD54 14.CD58 15.CD13816.CD13 17.CD62L 18.CD71 19.CD11b 20.CD3621.CD29 22.CD49d 23.CD18 24.CD49f 25.CD1926.CD2 27.CD20 28.CD10 29.CD44 30.CD80；b)用至少一种氨基肽酶抑制剂处理所述或类似肿瘤细胞和/或免疫细胞；c)检测位于处理的肿瘤细胞和/或免疫细胞表面的蛋白质网络的所述表面蛋白组合；和d)比较步骤a)和c)检测的表面蛋白组合，其中如果a)步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦尔特舒伯特，
申请(专利权)人：马尔泰克多表位配体技术有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]