稠环化合物及其生产和应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供一种具有甾类Ｃ↓［１７，２０－］裂解酶抑制活性并且可用于预防和医治诸如前列腺癌和乳腺癌之类肿瘤的新的式（Ⅰ）化合物或其盐。在式（Ⅰ）中Ａ↓［１］为一个可被不含环基的基团取代的５或６元环，Ａ↓［２］为一个可被取代的芳环，Ｘ为一个二价基团，Ｙ为一个氮原子或一个次甲基，Ｚ为一个可被取代的亚乙烯基或亚乙炔基，Ｒ为一个可取代的杂环基，从中排除３，４－二氢－６－［３－（１Ｈ－咪唑－１－基）－１－丙烯基］－２（１Ｈ）－喹诺酮和２－［３－［５－乙基－６－甲基－２－（苄氧基）－３－吡啶基］－１－丙烯基］苯并＊唑。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物，尤其涉及一种新的具有甾类C17，20-裂解酶抑制活性的稠环化合物，或者含有此化合物的产物和药物组合物。
技术介绍
甾类C17，20-裂解酶将衍生于胆固醇的17-羟基孕烯醇酮和17-羟孕酮转变为雄激素。因此，具有甾类C17，20-裂解酶抑制活性的药物可抑制雄激素和由雄激素产生的雌激素的形成，并且此药物可用于预防和治疗恶化因素为雄激素或雌激素的疾病。下面这些疾病的恶化因素被认为是雄激素或雌激素，例如前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、乳腺癌、子宫癌、乳腺病、子宫肌瘤、子宫内膜异位等等。已知某些甾类化合物和某些非甾类化合物能抑制甾类C17，20-裂解酶。例如WO 92/15404、WO 93/20097、EP-A 288053和EP-A 413270等中公开了这些甾类化合物。非甾类化合物有，例如日本公布的未审查专利申请第85975/1989号中的(1H-咪唑-1-基)甲基-取代的苯并咪唑衍生物、WO94/27989和WO 96/14090中的咔唑衍生物、WO 95/09157中的吡咯衍生物，以及US 5,491,161中的1H-苯并咪唑衍生物。到目前为止，确实可用作药物的甾类C17，20-裂解酶抑制剂尚未发现。因此期望尽早地开发出可用作药物的甾类C17，20-裂解酶抑制剂。专利技术的公开为了找到优越的雄激素合成酶抑制剂，尤其是甾类C17，20-裂解酶抑制剂，本专利技术的专利技术者进行了广泛的研究，并且找到了具有式(I) 的化合物，由于它的特殊的结构，从而具有优异的甾类C17，20-裂解酶抑制活性，同时还发现此化合物具有较低的毒性和成为药物的良好特性。本专利技术是通过这些研究来完成的。本专利技术涉及 (1)一种式(I)化合物或其盐 -2(1H)-喹诺酮和2-[3-[5-乙基-6-甲基-2-(苄氧基)-3-吡啶基]-1-丙烯基]苯并噁唑]，(2)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中R为可被取代的5或6元含氮杂环基，(3)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中R为可被取代的咪唑基、三唑基或吡啶基，(4)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中R为可被取代的咪唑基，(5)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中环 为萘或1，2，3，4-四氢化萘，(6)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中环 为苯并噻吩或苯并呋喃，(7)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中环 为苯并噻吩，(8)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中Z为可被取代的亚乙烯基，(9)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中Z为可被甲基或氟取代的亚乙烯基，(10)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中Z为非取代亚乙烯基，(11)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中X为可被取代的二价烃基，(12)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中X为可被取代的亚甲基， (13)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中X为非取代亚甲基，(14)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，(15)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丁烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，(16)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，(17)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为4-[(E)-3-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，(18)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为4-[(E)-3-(5-甲氧基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，(19)一种包含如上面(1)项中所述化合物的药物组合物，(20)一种甾类C17，20-裂解酶抑制组合物，它包含一种式(I’)的化合物或其盐 ，(21)一种抗肿瘤组合物，它包含一种式(I’)的化合物或其盐，(22)一种如上面(21)项中所述的包含式(I’)化合物或其盐的抗肿瘤组合物，其中此抗肿瘤组合物为治疗或预防乳腺癌或前列腺癌的药剂，(23)一种治疗哺乳动物患者的方法，其所患疾病的恶化因素为雄激素或雌激素，此方法包括给予有效量的式(I)化合物或其盐，(24)一种如(23)项所述的方法，其中恶化因素为雄激素或雌激素的疾病为前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、乳腺癌、子宫癌、乳腺病、子宫肌瘤、子宫内膜异位，(25)一种式(I’)化合物或其盐在生产抗肿瘤组合物中的应用，此组合物用于治疗恶化因素为雄激素或雌激素的疾病，(26)如(25)项的应用，其中恶化因素为雄激素或雌激素的疾病为前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、乳腺癌、子宫癌、乳腺病、子宫肌瘤、子宫内膜异位，以及(27)一种生产上面(1)项的化合物的方法，它包括将式 的化合物[其中L为一个离去基团、而其它符号与上面(1)项中所确定的含义相同]或其盐与式M-R (III)的化合物[其中M为氢或金属原子，R的含义与上面(1)项中所确定的含义相同]或其盐反应。实现本专利技术的最佳方式在式(I)中由A1环代表的“可被不含环基的基团取代的5或6元环”中的“5或6元环”的实例包括，例如5或6元环烃、5或6元芳族杂环和5或6元非芳族杂环等。5或6元环烃的实例包括，例如C5-6环烷(环戊烷、环己烷)、C5-6环烯(环戊烯、环己烯)和苯等。5或6个原子的芳族杂环基的实例包括，例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪)等。5或6元非芳族杂环基的实例包括吡咯烷、四氢呋喃、thiolan、哌啶、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌啶、吡咯啉、咪唑烷等。在式(I)中由A2代表的“可被取代的芳环”中的“芳环”的实例包括，例如苯基、杂环，诸如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪)等。在式(I)中由式 代表的稠环化合物包括环烃和杂环两者。当此环其中之一(A2环)为芳环时，另一个(A1环)可为芳环或脂环。稠环化合物的实例包括环烃(例如萘)、含有一个氮原子的杂环化合物(中氮茚、异氮茚、吲哚、异喹啉、喹啉、吲唑、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮杂萘、哌啶吡啶(piridopyridine)、喋啶、嘌呤等)、含氧杂环(异苯并二氢吡喃、苯并二氢吡喃、苯并呋喃、环戊吡喃(cyclopentapyran)等)、含硫杂环(苯并噻吩等)、含有二个或二个以上各不相同本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ↓［１］为一个可被不含环基的基团取代的５或６元环，Ａ↓［２］为一个可被取代的芳环，Ｘ为一个二价基团，Ｙ为一个氮原子或一个次甲基，Ｚ为一个可被取代的亚乙烯基或亚乙炔基，Ｒ为一个可取代的杂环 基，排除３，４－二氢－６－［３－（１Ｈ－咪唑－１－基）－１－丙烯基］－２（１Ｈ）－喹诺酮和２－［３－［５－乙基－６－甲基－２－（苄氧基）－３－吡啶基］－１－丙烯基］苯并＊唑。

【技术特征摘要】
JP 1997-2-21 37927/971.一种式(I)化合物或其盐其中A1为一个可被不含环基的基团取代的5或6元环，A2为一个可被取代的芳环，X为一个二价基团，Y为一个氮原子或一个次甲基，Z为一个可被取代的亚乙烯基或亚乙炔基，R为一个可取代的杂环基，排除3，4-二氢-6-[3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙烯基]-2(1H)-喹诺酮和2-[3-[5-乙基-6-甲基-2-(苄氧基)-3-吡啶基]-1-丙烯基]苯并噁唑。2.一种如权利要求1中所述的化合物，其中R为可被取代的5或6元含氮杂环基。3.一种如权利要求1中所述的化合物，其中R为可被取代的咪唑基、三唑基或吡啶基。4.一种如权利要求1中所述的化合物，其中R为可被取代的咪唑基。5.一种如权利要求1中所述的化合物，其中环为萘或1，2，3，4-四氢化萘。6.一种如权利要求1中所述的化合物，其中环为苯并噻吩或苯并呋喃。7.一种如权利要求1中所述的化合物，其中环为苯并噻吩。8.一种如权利要求1中所述的化合物，其中Z为可被取代的亚乙烯基。9.一种如权利要求1中所述的化合物，其中Z为可被甲基或氟取代的亚乙烯基。10.一种如权利要求1中所述的化合物，其中Z为非取代亚乙烯基。11.一种如权利要求1中所述的化合物，其中X为可被取代的二价烃基。12.一种如权利要求1中所述的化合物，其中X为可被取代的亚甲基。13.一种如权利要求1中所述的化合物，其中X为非取代亚甲基。14.一种如权利要求1中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐。15.一种如权利要求1中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丁烯-1-基]-1H-咪唑或其盐。16.一种如权利要求1中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：青野哲也，伊藤文雄，加来智弘，山冈万寿夫，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]