4-[[(氰基亚氨基)[(1,2,2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈的对映体制造技术

４－［［（氰基亚氨基）［（１，２，２－三甲基丙基）氨基］甲基］氨基］苄腈的（Ｒ）－对映体以及相应的（Ｓ）－对映体用于促进毛发生长，如对于男性秃顶。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈的(R)-和(S)-对映体，含有它们的药物组合物，以及使用这些对映体促进毛发生长的方法。
技术介绍
钾离子通道启动剂如米诺地尔(Upjohn)，吡那地尔(Lilly)和二氮嗪(Shiseido and Schering-Plough)以其毛发生长刺激活性著称。因此，美国专利4596812和4139619公开了米诺地尔在治疗男性秃顶、斑秃和女性脱发中的用途。美国专利4057636公开了吡那地尔。DE3827467A公开了米诺地尔和氢化可地松或类视色素的联合形式。Atwal等的美国专利5011837公开了芳基氰基胍类，它们具有钾离子通道激活活性，并用于高血压和其它心血管疾病、多种中枢神经系统疾病、肾脏和泌尿问题治疗以及促进毛发的生长，例如，用于治疗男性秃顶(斑秃)。这些芳基氰基胍类具有如下结构 及其互变异构体 和 包括其药用盐，其中R1是烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基或环烷基烷基；R2是 R3和R4彼此独立地选自-R2、氢原子、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤素、烷氧基、-NH烷基、-N-(烷基)2、-S-烷基、-O-芳基-烷基、-S-芳基烷基或-S-芳基、-O-芳基、-NH芳基-烷基，或者R2和R3一起与它们连接的两个碳原子形成环基团，该基团选自 其中m＝1或2，n＝3-5，p＝2-4，X是O、NR5、CH2；而R5是氢原子或R1。美国专利5011837的实施例1公开了4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]苄腈的制备 其为外消旋混合物的形式。PCT申请WO 92/02225公开了钾离子通道启动机和5-α-还原酶抑制剂结合促进毛发生长。PCT申请WO 92/09259A公开了雄激素阻断剂和钙离子通道激活剂刺激毛发生长的用途。专利技术描述按照本专利技术，令人意外地发现4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈，包括其药用盐的(R)-对映体具有显著的毛发生长促进活性，其活性优于相应的(S)-对映体及这些对映体的外消旋混合物。实际上，已发现(R)-对映体在刺激毛囊产生毛发生长方面比相应的(S)-对映体本质上更快，令人惊奇地并出乎意料地更有效。本专利技术的上述(R)-对映体具有I结构 此(R)-对映体I是基本上纯的形式，即至少含99％纯(R)-对映体和最多含1％(S)-对映体。此外，按照本专利技术，已发现4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈，包括其药用盐的(S)-对映体具有优异的毛发生长促进活性。本专利技术的上述(S)-对映体具有结构II 此(S)-对映体II是基本上纯的形式，即至少含99％纯(S)-对映体和最多含1％(R)-对映体。本专利技术的对映体与多种无机或有机酸形成盐。虽然其它盐也可以用于分离和纯化产物，但是优选无毒的药用盐。这些药用盐包括与盐酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、马来酸等形成的盐。这些盐通过此产物与等当量的酸在这些盐能形成沉淀的介质中反应获得。本专利技术还包括含4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈或其药用盐的(R)-对映体以及药用载体的药物组合物。此外，本专利技术也包括含4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈或其药用盐的(S)-对映体以及药用载体的药物组合物。本专利技术的(R)-对映体，即(R)-4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈可以按照下列反应顺序制备 本专利技术的4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈的(S)-对映体可以按照上述制备(R)-对映体的反应顺序制备，不同的是用(S)-α-甲基苄胺代替(R)-α-甲基苄胺，最终形成 其与4-氰基-N′-(4-氰基苯基)硫脲单钠盐反应形成(S)-对映体(II)。本专利技术的(R)-对映体I或本专利技术的(S)-对映体II可以与其它毛发生长促进化合物一起配制。这些化合物如钾离子通道启动剂米诺地尔(Upjohn)和/或二氮嗪(Shiseido and Schering-Plough)，以及色满卡林和吡那地尔；5-α-还原酶抑制剂如非那胸胺(Merck′s Proscar)，特拉唑嗪盐酸盐(Abbott′s Hytrin)或多沙唑嗪甲磺酸盐(Pfizer′sCardura)；和/或雄激素阻断剂如公开于PCT申请WO 92/09259A中的4-(5-甲氧基庚基)-六氢-2(1H)-戊搭烯酮(pentalenone)，血管收缩药如倍他米松二丙酸盐，皮质类固醇如氢化可地松和东茛菪硷及环丙孕酮乙酸盐。本专利技术的对映体可以通过局部、口服、非肠道或直肠途径给药，如美国专利5011837所述(引入于此作为参考)，优选局部给药。因此，本专利技术的对映体以适宜的局部制剂形式施用于需要毛发生长的皮肤区域。此处使用的典型的局部制剂将包括含水或不含水制剂形式的常规软膏、霜剂、洗剂、蜡、凝胶、糊剂、胶冻、喷雾剂、气雾剂等。适宜的局部制剂的实例公开于美国专利4139619和4596812中，将它们引入此文作为参考。本专利技术的对映体将以有效量使用，即足以促进毛发生长或治疗毛发生长疾病以便使毛发生长增加或产生毛发的量。典型的局部用组合物包括占该组合物重量约0.01至约15％，优选约0.1至约10％的这些对映体。含有本专利技术的对映体的该局部制剂可以施用于接受治疗的区域，如人的头皮，通过喷雾、轻擦或擦洗将此对映体施用于毛囊的区域。这些制剂可以以常规方式在毛发生长前、期间或随后施用于治疗区域，至少每天一次，并优选每天两次或多次。附图显示了本文中描述的(R)-和(S)-对映体各自每天施用一次对雄性C3H小鼠的毛发生长作用。下列实施例代表了本专利技术的优选实施方案。实施例1(R)-4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈 A.(R)-1，2，2-三甲基丙基胺 按照Manley和Quast(J.Med.Chem.1992，35，2327-2340)所述方法，稍加改善，制备此标题化合物。将频那酮(29g，290mmol)、(R)-α-甲基苄基胺(17.6g，145mmol)和对甲苯磺酸一水合物(300mg)在甲苯(150ml)中的混合物，用Dean-Stark分离器回流3天(以从此反应混合物中除去水)。蒸发溶剂并将此残余物在约120-2℃(9mm)蒸馏得到21g(71％收率)的 为无色油状物。将此物质溶解于无水THF(210ml)中并在0-2℃用硼烷-THF复合物(1M，206ml，206mmol)处理。让此混合物的温度回到室温，搅拌5小时并真空浓缩。向所得油状残余物中小心加入乙醇(300ml)，并将此混合物回流1小时并再次真空浓缩。将此残余物在碱性氧化铝(活性级1/己烷)上进行色谱纯化得到无色油状物。质子NMR和HPLC(YMC C18S3 4.6X50mm柱/水-甲醇-磷酸90∶10∶0.2至10∶90∶0.2梯度)表明此物质被约10％的(S，R)-非对映异构体污染。因此，将此混合物再进行闪式色谱(硅胶/己烷-乙酸乙酯-三乙胺95∶5∶0.1)得到 (11.45g，55.8mmol，收率5本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－［［（氰基亚氨基）［（１，２，２－三甲基丙基）氨基］甲基］氨基］苄腈的（Ｒ）－对映体或其药用盐。

【技术特征摘要】
US 1997-8-13 60/055,568;US 1998-1-15 60/071,3641.4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈的(R)-对映体或其药用盐。2.权利要求1的(R)-对映体，基本上与其相应的S-对映体分离。3.权利要求1的(R)-对映体具有如下结构其为基本上纯的形式。4.权利要求1的(R)-对映体，其对映体纯度至少为99％。5.含有权利要求1所述(R)-对映体和药用载体的药物组合物。6.一种药物的联合形式，其中包括权利要求1所述的R-对映体，及与其联合的另一种毛发生长促进剂。7.促进毛发生长的方法，该方法包括给需要此治疗的患者使用治疗有效量的4-[[(氰基亚氨基)[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]甲基]氨基]苄腈的(R)-对映体，或其药用盐。8.权利要求7所述的方法，其中(R)-对映体经系统或局部给药。9.权利要求7所述的方法，其中(R)-对映体经局部给药。10.权利要求7所述的方法，其中(R)-对映体以霜剂、洗剂、液体制剂或软膏制剂的形式给药。11.治疗男性秃...

【专利技术属性】
技术研发人员：KS阿特瓦尔，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]