组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一类是半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新化合物，其非限制性地包括组织蛋白酶Ｋ、Ｌ、Ｓ和Ｂ的抑制剂。这些化合物可用于治疗其治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
人和其它哺乳动物的许多病症涉及异常的骨吸收或与之有关。该类病症非限制性地包括骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症、和多发性骨髓瘤。这些病症中最常见的一种是骨质疏松，其最常见地发生于绝经后的妇女。骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，其特征为骨质量低和骨组织的微结构变坏，后果是骨脆性增加和易于断裂。骨质疏松性骨折是老年人口中发病和死亡的主要原因。多达50％的女性和三分之一的男性会经历骨质疏松性骨折。老年人口中大部分已经具有低骨密度和高骨折危险。十分需要对骨质疏松和与骨吸收有关的其它病症进行预防和治疗。因为骨质疏松以及与骨损失有关的其它病症一般是慢性病症，所以认为适当的治疗一般需要长期治疗。骨质疏松的特征是骨结构体系的逐渐丧失和导致骨强度降低的矿化以及骨折率增加。骨骼通过形成新骨的成骨细胞和破坏或消溶骨的破骨细胞之间的平衡被不断改变。在一些疾病情况中和随着年龄的增加，骨形成和吸收之间的平衡被打破；骨以更快的速率被除去。该类吸收与形成的长期失衡导致骨结构弱化和骨折危险增加。骨吸收主要是由破骨细胞进行的，破骨细胞是多核的巨细胞。破骨细胞通过开始与骨组织形成细胞接触，然后形成细胞外的隔室或腔系来消溶骨。在低pH下由质子-ATP泵维持着该腔系。腔系中的环境被酸化使得骨开始脱矿质化，然后骨蛋白或胶原被蛋白酶如半胱氨酸蛋白酶降解。见Delaisse，J.M.等人，1980，Biochem J192365-368；Delaisse，J.等人，1984，Biochem Biophys Res Commun441-447；Delaisse，J.M.等人，1987，Bone8305-313，其在这里都被全部引入作为参考。胶原组成了骨95％的器官基质。因此，在胶原降解中所涉及的蛋白酶是骨更新的必需组分，因此，也是骨质疏松的形成和发展的必需组分。组织蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。这些蛋白酶在结缔组织的正常生理学和病理学降解中起作用。组织蛋白酶在细胞内蛋白降解和更新以及改型中起着重要作用。迄今为止，已经鉴定出许多组织蛋白酶，并且对许多来源的组织蛋白酶进行了测序。在许多组织中都发现天然存在这些组织蛋白酶。例如，已经克隆出组织蛋白酶B、F、H、L、K、S、W、和Z。组织蛋白酶K(其已知也被缩写为cat K)也被称为组织蛋白酶O和组织蛋白酶O2。见1996年5月9日公开的PCT申请WO 96/13523，Khepri Pharmaceuticals，Inc.，其在这里被全部引入作为参考。在正常的溶酶体蛋白酶解以及一些疾病状态中涉及组织蛋白酶L，所述疾病状态非限制性地包括黑素瘤的转移。在阿尔茨海默氏病和某些自身免疫性疾病，非限制性地包括青少年起病型糖尿病、多发性硬化、寻常天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎；变应性病症，非限制性地包括哮喘；和同种异体免疫(immunbe)响应，非限制性地包括，器官移植或组织移植排斥中涉及组织蛋白酶S。在肿瘤中发现组织蛋白酶B水平增加和该酶的重新分布，这表明该酶在肿瘤发病和转移中起一定的作用。此外，在诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎性气道疾病和骨以及关节病症之类的病症中涉及异常的组织蛋白酶(Cathpsin)B活性。已知半胱氨酸蛋白酶抑制剂如E-64(反-环氧琥珀酰基-L-亮氨酰基酰胺-(4-胍基)丁烷)可有效抑制骨吸收。见Delaisse，J.M.等人，1987，Bone8305-313，其在这里被全部引入作为参考。最近，克隆出了组织蛋白酶K并发现其在破骨细胞中被特定表达。见Tezuka，K.等人，1994，J Biol Chem2691106-1109；Shi，G.P.等人，1995，FEBS Lett357129-134；Bromme，D.and Okamoto，K.，1995，Biol Chem HoppeSeyler376379-384；Bromme，D.等人，1996，J Biol Chem2712126-2132；Drake，F.H.等人，1996，J Biol Chem27112511-12516，其在这里都被全部引入作为参考。在进行该克隆的同时，特征为具有骨吸收降低的骨硬化表型的常染色体隐性病症——致密性成骨不全症映射出在该组织蛋白酶K基因中存在突变。迄今为止，已知在组织蛋白酶K基因中所鉴定的所有突变都可以导致无活性的蛋白。见Gelb，B.D.等人，1996，Science2731236-1238；Johnson，M.R.等人，1996，GenomeRes61050-1055，其在这里都被全部引入作为参考。因此，在破骨细胞介导的骨吸收中显然涉及组织蛋白酶K。组织蛋白酶K是以37kDa的前-酶原的形式被合成的，其定位于溶酶体隔室中，推测其在低pH下在其中自动活化成成熟的27kDa酶。见McQueney，M.S.等人，1997，J Biol Chem27213955-13960；Littlewood-Evans，A.等人，1997，Bone 2081-86，其在这里都被全部引入作为参考。组织蛋白酶K与在氨基酸水平上具有56％的序列同源性的组织蛋白酶S的关系最为密切。组织蛋白酶K对S2P2底物的特异性与组织蛋白酶S相似，对于正电荷残基如精氨酸、和疏水性残基如苯丙氨酸或亮氨酸而言分别在P1和P2位上优先。见Bromme，D.等人，1996，J Biol Chem2712126-2132；Bossard，M.J.等人，1996，JBiol Chem27112517-12524，其在这里都被全部引入作为参考。组织蛋白酶K在广泛的pH范围内有活性，在4-8的pH间具有显著活性，因此，其中pH约为4-5的破骨细胞的吸收腔系具有良好的催化活性。I型人胶原——骨中主要的胶原——是组织蛋白酶K的良好底物。见Kafienah，W.，等人，1998，Biochem J331727-732，其在这里被全部引入作为参考。用组织蛋白酶K的反义低聚核苷酸进行的体外实验已经表明体外骨吸收减少，其可能是由于组织蛋白酶K mRNA翻译降低而导致的。见Inui，T.，等人，1997，J Biol Chem2728109-8112，其在这里被全部引入作为参考。已经对组织蛋白酶K的晶体结构进行了解析。见McGrath，M.E.，等人，1997，Nat Struct Biol4105-109；Zhao，B.，等人，1997，Nat Struct Bio4109-11，其在这里都被全部引入作为参考。还已经研制了选择性的以肽为基础的组织蛋白酶K抑制剂。见Bromme，D.，等人，1996，Biochem J31585-89；Thompson，S.K.，等人，1997，Proc Natl Acad Sci U S A9414249-14254，其在这里都被全部引入作为参考。因此，组织蛋白酶K抑制剂可以降低骨吸收。该类抑制剂可用于治疗涉及骨吸收的病症，如骨质疏松。专利技术概述本专利技术涉及能对需要进行治疗和/或预防的哺乳动本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面化学式的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和Ｎ－氧化物衍生物：＊＊＊其中Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－６］烯基，其中所述烷基和烯基任选地被１至６个卤素、Ｃ↓［３－６］环烷基、－ＳＲ↑［９］、－ＳＲ↑［１２ ］、－ＳＯＲ↑［９］、－ＳＯＲ↑［１２］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］、－ＳＯ↓［２］ＣＨ（Ｒ↑［１２］）（Ｒ↑［１１］）、－ＯＲ↑［１２］、－ＯＲ↑［９］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）↓［２］、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；Ｒ↑［２］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－６］烯基，其中所述烷基和烯基任选地被１至６个卤素、Ｃ↓［３－６］ 环烷基、－ＳＲ↑［９］、－ＳＲ↑［１２］、－ＳＯＲ↑［９］、－ＳＯＲ↑［１２］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］、－ＳＯ↓［２］ＣＨ（Ｒ↑［１２］）（Ｒ↑［１１］）、－ＯＲ↑［１２］、－ＯＲ↑［９］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）↓［２］、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以和与其相连的碳原子一起形成一个Ｃ↓［３－８］ 环烷基或杂环基环，其中所述环系任选地被一或两个独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、羟基烷基、卤代烷基、或卤素的取代基所取代；Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－６］烯基，其中所述烷基和烯基任选地被Ｃ↓［３－６］环烷基或１至６个卤 素所取代；Ｒ↑［４］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－６］烯基，其中所述烷基和烯基任选地被Ｃ↓［３－６］环烷基或１至６个卤素所取代；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以和与其相连的碳原子一起形成一个Ｃ↓［３－８］环烷基环、Ｃ↓［５ －８］环烯基环、或５至７元杂环基，其中所述环烷基、环烯基和杂环基任选地被一或两个独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；Ｒ↑［５］选自氢或被１－６个卤素所取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑ ［６］是芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选地被一、二、...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CI拜利，C布拉克，S勒格，CS李，D麦凯，C梅隆，JY戈捷，C劳，M特里恩，VL特洛，MJ格林，BL希尔施贝恩，JW延克，JT帕尔默，C巴斯卡兰，
申请(专利权)人：默克弗罗斯特加拿大有限公司，艾克西斯药品公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]