治疗COPD的方法技术

本发明专利技术涉及通过给药具有确定治疗比率的ＰＤＥ４抑制剂来预防或治疗ＣＯＰＤ的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
治疗copd的方法专利技术范围本专利技术涉及优先抑制或结合一种形式的磷酸二酯酶同工酶4(下文中称作PDE4)同时又显示出相等或优选较小的对第二种形式的酶的结合或抑制的化合物，它们因此可用于治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。虽然还没有得到证明，但据信这些同工酶形式是相同酶的不可互相转化的构象的不同形式，它们以对原型PDE4抑制剂-咯利普兰的结合亲和力而闻名。咯利普兰以高亲和力结合一种形式的位点，但以低亲和力结合其他形式的催化位点。在此处将一种形式命名为高亲和力咯利普兰结合位点，而其他形式确定为低亲和力咯利普兰结合位点。还公开了通过优先抑制PDE4同工酶中的低亲和力形式的催化位点来选择性地治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法。还公开了治疗COPD的方法，该方法包括给药优先结合低亲和力结合位点的化合物。还公开了通过优先抑制PDE4同工酶中的低亲和力形式的催化位点来选择性地治疗运动诱发性哮喘(EIA)的方法。
技术介绍
环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)代表能将遍在细胞内第二信使腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)和鸟苷3′，5′-一磷酸(cGMP)水解为它们相应的失活5′-一磷酸代谢物的一族酶。据信至少存在9类不同的PDE同工酶，每一类都具有独特的物理和动力学特性，且每一类都代表不同基因族的产物。使用数字1至9将它们区别开来。本专利技术中的目标酶是所有不同形式和其在所有细胞中分布的全结构域形式的PED4同工酶。它是对cGMP(Km＞100μM)具有很小活性的低Km(cAMP Km＝1-5μM)cAMP-选择性酶。这类同工酶的成员具有有趣的以能与咯利普兰和具有不同级系能力的其他PDE4抑制剂结合的两种或多种不可互相转化或可缓慢地互相转化的形式存在的特性。因此相同的基因产物可以1个以上的催化活性构象状态存在。重要的是，不同结合形式的相对比例可以根据组织细胞类型变化。例如，炎性细胞可含有相对高比例的以低亲和力结合咯利普兰的形式，而脑和壁细胞可含有相对高比例的以高亲和力结合咯利普兰的形式。在本专利技术中特别令人感兴趣的是这类同工酶在炎症和气管平滑肌中所起的作用。研究表明它在调节各种各样的炎性细胞(即肥大细胞、嗜碱细胞、嗜曙红细胞、嗜中性白细胞和单核细胞)和气管平滑肌中的cAMP中起着突出作用。本专利技术的产品特别适用于炎性细胞和气管平滑肌；在人单核细胞中表达的同工酶类型是尤其令人感兴趣的。这是因为环AMP充当第二信使来抑制炎性细胞的趋化性和活化作用。此外，cAMP介导气管平滑肌的松弛。这与PDE4在引起cAMP代谢中的主要作用联系起来提供了研究PDE4抑制剂的基础材料藉由它们抬高白细胞和气管平滑肌中cAMP含量的能力，PDE4抑制剂可具有抗炎和支气管扩张药活性。目前在治疗炎症中所用的和作为支气管扩张药的PDE抑制剂，象茶碱和己酮可可碱这样的药物，不加区别地抑制所有组织中的PDE同工酶。这些化合物显示出副作用，显然是因为它们非选择性地抑制所有组织中的所有或大多数PDE同工酶种类。这在评定这些化合物的治疗概况时是要加以考虑的。目标疾病状态可以利用这类化合物进行有效的治疗，但可能显示出不希望的次生作用，如果它们能被避免或减至最小的话，将增加这种治疗特定疾病状态的方法的总体治疗效果。总体考虑，这样的信息提示与使用标准的非选择性PDE抑制剂有关的副作用可以通过将新颖的同工酶选择性抑制剂导向所研究的组织或细胞中的主要PED来减小。尽管在理论上同工酶选择性PDE抑制剂应当表现出超过非选择性抑制剂的进步，但迄今为止所测试的选择性抑制剂都还有因为延伸抑制了不适当的或非靶向组织中的有价值的同工酶而产生的副作用。例如，对开发作为抗抑郁药的选择性PDE4抑制剂咯利普兰的临床研究表明，它具有亲精神活性并产生胃肠作用，例如胃灼热、恶心和呕吐。另据显示，另一种定向治疗多梗死性痴呆的PDE4抑制剂-登布茶碱的副作用也可包括胃灼热、恶心和呕吐。这些副作用的出现据认为是抑制了CNS和胃肠系统中特定区域中的PDE4的结果。在1986年，Schneider和他的同事描述了大鼠脑匀浆中存在高亲和力的立体选择性[3H]-咯利普兰结合位点以及它们的特性。尽管假定这些结合位点代表了大鼠脑“非钙调蛋白依赖性cAMP磷酸二酯酶”(即PDE4)的催化位点，但数据中明显有惊人的反常情况。在类似的虽然不完全相同的实验条件下，数据显示咯利普兰的Kd＝1nM，而它以Ki＝1μM抑制了大鼠脑的PDE4活性。因此，在咯利普兰对结合位点的亲和力和其对催化活性的影响之间有1000倍的差异。尽管PDE抑制和对[3H]-咯利普兰结合的竞争的综合结构-活性关系(SAR)没有得到确认，但咯利普兰作为PDE4抑制剂的能力与其在结合位点的能力加以对比后的实质差别似乎对“这两种活性都包含在相同的分子部位”的假定的正确性提出了质疑。由于这个难题，又开始了多项研究。一种探索是确定在相同蛋白质上存在的咯利普兰的高亲和力结合位点是否是cAMP催化位点。另一项研究是确定PDE4抑制的SAR与和高亲和力咯利普兰结合位点竞争的SAR是否相同。第三种研究是试图提炼并阐明在这些发现中可能有怎样的特别的生物有效性(如果有的话)，因为它可能涉及开发新的药物疗法。正如从若干测定收集的数据所示，很显然在抑制剂结合的人单核细胞重组PDE4(hPDE4)上有至少两种结合形式。对这些观测结果的一种解释是hPDE4以两种不同形式存在。一种以高亲和力结合咯利普兰和登布茶碱的类似物，而另一种以低亲和力结合这些化合物。在此我们通过将它们称之为高亲和力咯利普兰结合形式(HPDE4)和低亲和力咯利普兰结合形式(LPDE4)而将这些形式区别开。这一研究结果的重要性在于发现了能有效地竞争高亲和力咯利普兰结合形式(HPDE4)的化合物比更有效地竞争LPDE4(低亲和力咯利普兰结合形式)的那些化合物具有更多的副作用或更强的副作用。进一步的数据表明可以将化合物定向到PDE4的低亲和力结合形式且这种形式不同于咯利普兰是其高亲和力结合剂的结合形式。据发现在对高亲和力咯利普兰结合形式和低亲和力咯利普兰结合形式起作用的抑制剂中存在不同的SAR。此外，这两种形式看来具有不同的功用。因此与低亲和力咯利普兰结合形式相互作用的化合物可能具有抗炎活性，而与高亲和力咯利普兰结合形式相互作用的那些产生副作用或更强烈地显示出那些副作用。对这些发现尚没有清楚的解释。不过，已提出PDE4可以两种不同的三级或四级状态存在。据信这两种形式都是催化活性的。咯利普兰以高亲和力结合一种形式的一个催化位点，在此处确定为具有小于10纳摩尔的Ki，和以低亲和力结合另一种形式，在此处确定为具有大于100纳摩尔的Ki。这些发现的有用结果是现在有可能识别优先抑制cAMP催化活性的化合物，此时酶是以低亲和力与咯利普兰结合的形式，由此减少副作用，这明显与抑制了以高亲和力结合咯利普兰的形式有关。慢性阻塞性肺部疾病(COPD)是常用于描述两种固定气管疾病-慢性支气管炎和肺气肿的病情的总括术语。慢性支气管炎和肺气肿最常由吸烟引起；大约90％的COPD病人是或者曾经是吸烟者。尽管有大约50％的吸烟者发生慢性支气管炎，但只有15％的吸烟者出现致残的气流梗阻。某些其他哺乳动物，特别是马，也会患COPD。与COPD有关的气流梗阻是进行性的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过给药优先抑制以低亲和力结合Ｒ－咯利普兰的ＰＤＥ４催化形式的ＰＤＥ４特异性抑制剂来预防或治疗人ＣＯＰＤ的方法，该方法包括对需要其的受治疗者给药有效量的除顺－［４－氰基－４－（３－环戊氧基－４－甲氧基苯基）环己烷－１－羧酸酯］以外的ＩＣ↓［５０］比值为约０．１或更大的化合物，所述比值由以高亲和力结合Ｒ－咯利普兰的ＰＤＥ４催化形式的ＩＣ↓［５０］除以以低亲和力结合Ｒ－咯利普兰的催化形式的ＩＣ↓［５０］得到。

【技术特征摘要】
US 1999-3-1 60/122,3151.通过给药优先抑制以低亲和力结合R-咯利普兰的PDE4催化形式的PDE4特异性抑制剂来预防或治疗人COPD的方法，该方法包括对需要其的受治疗者给药有效量的除顺-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸酯]以外的IC50比值为约0.1或更大的化合物，所述比值由以高亲和力结合R-咯利普兰的PDE4催化形式的IC50除以以低亲和力结合R-咯利普兰的催化形式的IC50得到。2.权利要求1的方法，其中抑制剂具有约0.1或更大的IC50比值，所述比值为与1nM[3H]R-咯利普兰竞争结合以高亲和力结合咯利普兰的PDE4形式的IC50值和使用1μM[3H]-cAMP作为底物抑制以低亲和力结合咯利普兰的形式的PDE4催化活性的IC50值的比值。3.权利要求1或2的方法，其中所述IC50比值为0.5或更大。...

【专利技术属性】
技术研发人员：SB克里斯滕森四世，MS巴尼特，TJ托尔菲，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]