本发明专利技术提供通式（１）的化合物，其中：Ｘ、Ｙ或Ｚ中的两个原子为氮且第三个原子为硫或氧；Ｒ为Ｈ、卤素、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］硫代烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基或取代苯基；Ａ为Ｃ、ＣＨ或Ｎ；Ｒ↓［１］为芳基、杂芳基或环烷基，任选由１－３个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＣＦ↓［３］、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ或ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］的取代基取代；Ｒ↓［２］为Ｈ或烷基；Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、任意取代的芳基、任意取代的５或６员杂芳基、由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基任意取代的Ｃ↓［３］到Ｃ↓［８］的环烷基、或含有一个或多个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的３到８员杂环；或其药学可接受的盐，以及用这些化合物治疗中枢神经系统紊乱的药用组合物和方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列的新型二唑哌嗪、二唑哌啶、和二唑二氢哌啶衍生物，它们的制备方法、含有这些衍生物的药用组合物、及其在中枢神经系统疾病相关治疗中的用途。这些化合物可用于治疗与中枢神经系统中的5-羟基色胺-1-A(5-HT1A)的受体亚类(receptorsubtype)有关或受其影响的疾病，包括戒酒和戒毒、性功能障碍及早老性痴呆。这些化合物的效用在于其具有作为激动剂和拮抗剂而与5-HT1A受体结合的能力。当与5-羟色胺再摄取抑制剂，如Prozac(氟西汀盐酸盐)结合使用时，本专利技术的化合物也可用于治疗抑郁症和与中枢神经系统有关的疾病(如OCD、焦虑及恐惧)。本专利技术的背景抑郁症是一种与5-羟色胺释放减少有关的精神疾病。大多数抗抑郁剂通过使5-羟色胺再摄取到神经末梢内而阻止5-羟色胺活性的终止来加强其效果。美国专利3,655,663(B.K.Wasson，1972年4月11日)涉及4-(3-仲氨基-2-羟丙氧基)-1，2，5-噻二唑(thiadiazole)，该化合物具有β-肾上腺素阻塞性能可用于治疗心绞痛。本专利技术的化合物与此先有技术在结构上不同，且可用于治疗中枢神经系统疾病。WO96/38431(Eli Lilly，1996年5月31日)涉及制备用作毒蝇碱性胆碱能激动剂的含有氮杂环或氮杂双环的醚或硫醚取代基的1，2，5-噻二唑的方法。这些化合物用作前脑及海马的兴奋剂以治疗早老性痴呆。本专利技术的化合物与这些化合物的结构不同，且为5HT1A受体的激动剂和拮抗剂，而不是毒碱激动剂。本专利技术概要本专利技术的化合物由通式(1)代表 其中虚线代表任选的键；X、Y或Z中的两个原子为氮且第三个原子为硫或氧；R为H、卤素、OH、SH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、苯氧基、硫代苯氧基、或苯基，该苯环任选由1-3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；A为C、CH、或N；R1为芳基、杂芳基或环烷基，这些芳基、杂芳基或环烷基任选由1-3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；R2为H或C1-C6烷基；R3为C1-C6烷基、芳基、5或6员杂芳基、C3-C8环烷基，该环烷基任选由C1-C6烷基、含一个或多个选自O、S或N的杂原子的3到8员杂环取代，所述芳基和5或6员杂芳基任选由1-3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；或其药学可接受的盐。杂芳基含有一或三个选自氧、氮和硫的杂原子。在本文中，术语“烷基”指C1-C6的直链或支链，和其中所用术语“环烷基”指C3到C8环，优选为C3到C6环、或烷基取代环。术语“芳基”为苯基或取代苯基、联苯基、1或2-萘基和“杂芳基”指5或6员杂环或苯并杂环，具体而言，包括但不限于噻唑、噻吩、2，3，或4-吡啶基、苯并噻吩或吲哚。此处的芳基或杂芳基任选可用1到3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3中的取代基取代。本专利技术的优选化合物是式(2)的那些化合物 其中R、R1、R2和R3定义如上，或其药学可接受盐。更优选的化合物为式(1)或式(2)的化合物，其中R为H、卤素、OH、SH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基；和/或R1为芳基、杂芳基或环烷基团，任选由1到3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；R2为H或C1-C6烷基；和/或R3为C1-C6烷基、任意取代的芳基、任意取代的5或6员杂芳基、由C1-C6烷基任意取代的C3到C8的环烷基或含一个或多个选自O、S或N的杂原子的3到8员杂环；或其药学可接受的盐。该药学可接受的盐为酸加成(acid addition)盐，它可由上述通式的化合物与药学可接受的酸如磷酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乙酸、乳酸或甲磺酸生成。式1的化合物可具有至少一个不对称中心，且相应地所述化合物可以以许多旋光立体异构体的形式存在并可被分离。本专利技术包含了以任何旋光形式存在的式1的化合物或其混合物，如外消旋物。可使用标准的分离技术分离特殊的对映异构体或非对映异构体的形式。例如可通过与‘拆解试剂’的单一对映异构体反应(例如通过生成非对映异构体盐或生成共价键)而将外消旋的混合物转化为旋光的非对映异构体的混合物。可通过标准技术(如结晶或色谱法)将所得旋光非对映异构体的混合物分离并随后将单个旋光非对映异构体进行处理以去除‘拆解试剂’而释放出本专利技术化合物的单个对映异构体。也可用手性色谱法(使用手性的载体、洗脱液或离子对试剂)直接分离对映异构体的混合物。本专利技术的详细描述本专利技术的化合物对5-羟色胺5-HT1A受体具有高亲和力，因此在治疗哺乳动物的各种中枢神经系统(CNS)疾病如抑郁、焦虑、睡眠障碍、性功能障碍、酒精和/或可卡因成瘾，以及相关问题中用作抗抑郁剂和抗焦虑剂。本专利技术的化合物也可用于诱导哺乳动物，优选用于诱导人类的认识增强。另外，本专利技术的化合物对5-HT1A受体显示出明显的选择性，而对α1受体则相反。就其受体结合而言，这些化合物具有作为治疗抑郁和减轻焦虑的抗焦虑剂和/或抗抑郁剂的特征。在这种情况下，所述化合物可视其需要而向病人直接(neat)给药或与药用载体或赋形剂一起给药。所述药用载体可为固体或液体。应明白在治疗具体精神病时必须由主治医生根据病人确定拟用的有治疗效果的剂量。涉及的变数包括具体的精神病或者焦虑的状态以及病人的身材、年龄和反应模式。本专利技术的用于治疗、预防或减轻上述疾病、或用于诱导认识增强的新方法包括将有效量的本专利技术的一种或多种化合物或其无毒、药学可接受的加成盐向需要治疗的哺乳动物包括人给药。所述化合物可以口服式、直肠式、肠胃外式、或皮肤和粘膜局部给药的方式给药。常用日剂量取决于具体的化合物、治疗的方法和治疗的疾病。口服可用0.01-1000mg/Kg，优选0.5-500mg/Kg的有效剂量，肠胃外给药可用0.1-100mg/Kg，优选0.5-50mg/Kg的有效剂量。应理解的是当与其他5-羟色胺-1受体(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，如与以上所列药品一起使用时，相应于结合使用的活性成分的有效剂量，可减少本专利技术化合物的有效剂量。本专利技术还包括含有本专利技术化合物，或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂的药用组合物。可用的固体载体或赋形剂可包括也可用作调味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片、崩解剂或包囊材料的一种或多种物质。采用粉末时，载体为细碎的固体，它与细碎的活性成分形成掺合物。采用片剂时，将活性成分与具有必需的压缩性能的载体在合适的比例下进行混合并将其压缩成所需的形状和尺寸。优选所述粉末和片剂含有多达99％的活性成分。合适的固体载体包括，如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将本专利技术的活性成分溶解或悬浮于药学可接受的液体载体如水、有机溶剂、二者的混合物或药学可接本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（１）的化合物：＊＊＊ （１）其中：虚线代表任选的键；Ｘ、Ｙ或Ｚ中的两个原子为氮，第三个原子为硫或氧；Ｒ为Ｈ、卤素、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］硫代烷 基、苯氧基、硫代苯氧基或苯基，所述苯环任选由１－３个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＣＦ↓［３］、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ或ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］的取代基取代；Ａ为Ｃ、ＣＨ或Ｎ；Ｒ↓［１］为芳基、杂芳基或 环烷基，所述芳基、杂芳基或环烷基任选由１－３个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＣＦ↓［３］、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ或ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］的取代基取代；Ｒ↓［２］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［ ３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基、５或６员杂芳基、由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基任意取代的Ｃ↓［３］到Ｃ↓［８］环烷基、或含有一个或多个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的３到８员杂环，所述芳基和５或６员杂芳基任选由１－３个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＣＦ↓［３］、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ或ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］的取代基取代；或其药学可接受的盐。...
【技术特征摘要】
US 1999-3-3 09/2613431.一种式(1)的化合物 其中虚线代表任选的键；X、Y或Z中的两个原子为氮，第三个原子为硫或氧；R为H、卤素、OH、SH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、苯氧基、硫代苯氧基或苯基，所述苯环任选由1-3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；A为C、CH或N；R1为芳基、杂芳基或环烷基，所述芳基、杂芳基或环烷基任选由1-3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；R2为H或C1-C6烷基；R3为C1-C6烷基、芳基、5或6员杂芳基、由C1-C6烷基任意取代的C3到C8环烷基、或含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的3到8员杂环，所述芳基和5或6员杂芳基任选由1-3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；或其药学可接受的盐。2.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(2) 其中R、R1、R2和R3如权利要求1所定义；或其药学可接受的盐。3.权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物，其中R选自H、卤素、OH、SH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基；R1选自芳基、杂芳基或环烷基，任选由1-3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；R2为H或C1-C6烷基；R3为C1-C6烷基、任意取代的芳基、任意取代的5或6员杂芳基、由C1-C6烷基任意取代的C3到C8环烷基、或含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的3到8员杂环；或其药学可接受的盐。4.权利要求1的化合物，所述化合物为环己烷羧酸{(1S)-1-苄基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}酰胺或其药学可接受的盐。5.权利要求1的化合物，所述化合物为N-{(1S)-1-苄基-2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-...
【专利技术属性】
技术研发人员：AL萨布，RL沃格，MG凯利，YL帕尔默，WE奇尔德斯，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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