治疗运动诱导型哮喘的方法技术

本发明专利技术公开了应用ＰＤＥ４抑制剂治疗运动诱发型哮喘的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术包括这样一些化合物它们优先抑制或结合一种命名为4的磷酸二酯酶同功酶(下文称为PDE4)，而同样或者最好较少结合或抑制所述磷酸二酯酶的第二种形式，因此可用于治疗哮喘患者的运动诱导性支气管收缩。认为是这些同功酶形式是同一种酶不可相互转化构象的不同形式，其区别在于其对洛利普兰的结合亲和力，洛利普兰是一种原型(archtypical)PDE4抑制剂。洛利普兰以高亲和力结合到一种形式的位点，但是以低亲和力结合到另一种形式的催化位点。在此一种形式的位点命名为高亲和力洛利普兰结合位点，而另一种形式的位点则为低亲和力洛利普兰结合位点。还公开了通过优先抑制所述PDE4同功酶的低亲和力型催化位点来选择性治疗运动诱导型哮喘(EIA)的方法。也公开了通过给予优先结合到所述低亲和力结合位点的化合物来治疗(EIA)的方法。本专利技术的靶酶是其所有不同形式而且分布在所有细胞的完整结构域(and in the full domain of its distributions in all cells))的PDE4同功酶。它是一种低Km(cAMP Km＝1-5μM)cAMP-选择性酶，对cGMP几乎没有活性(Km＞100μM)。该类同功酶的成员具有以两种或多种不可相互转化或缓慢相互转化的形式存在的有趣特性，所述各种形式以不同等级效力与洛利普兰和其它PDE4抑制剂结合。因此同一基因产物能以一种以上催化活性构象状态存在。重要的是，不同结合型的相对比例可随组织细胞型而改变。例如，炎性细胞可含有较高比例的低亲和力结合洛利普兰的形式，而脑和壁细胞可含有较高比例的高亲和力结合洛利普兰的形式。本专利技术特别令人感兴趣的是这类同功酶在炎症和气道平滑肌中所起的作用。研究表明其在各种不同炎性细胞(即肥大细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞和单核细胞)和气道平滑肌中调节cAMP方面起着重要的作用。本专利技术的实施特别适用于炎性细胞和气道平滑肌；在人类单核细胞中表达的同功酶类型尤其令人感兴趣。这是因为cAMP为抑制炎性细胞的趋化和活化的第二信使。此外，cAMP介导气道平滑肌松弛。该作用与PDE4在cAMP代谢中的主要作用一起为研究PDE4抑制剂提供了基础由于PDE4抑制剂能够提高白细胞和气道平滑肌的cAMP含量，PDE4抑制剂可能具有抗炎和支气管扩张活性。目前用于治疗炎症和用作支气管扩张剂的PDE抑制剂，例如茶碱和己酮可可碱(pentoxyfyllin)药物，普遍抑制所有组织中的PDE同功酶。显然这些化合物因为它们非选择性地抑制所有组织中的所有或绝大部分种类的PDE同功酶而具有副作用。这是评估这些化合物的治疗范围时要考虑的因素。所述疾病状态可用这类化合物有效治疗，但是可能表现出不需要的次要作用，如果这些次要作用可以避免或降至最少，则可增加治疗某些疾病状态的整体治疗效果。总之，这一信息提示伴随着标准非选择性PDE抑制剂使用的副作用可通过使新型同功酶选择性抑制剂针对目标组织或细胞中的主要PDE而降低。尽管理论上同功酶选择性PDE抑制剂优于非选择性抑制剂，但是迄今为止所测试的选择性抑制剂并没有消除因为抑制在不适当或非目标组织中所述目的同功酶的延伸而产生的副作用。例如，选择性PDE4抑制剂洛利普兰(正被开发为抗抑郁剂)的临床研究表明，它具有治疗精神病活性并产生胃肠反应，如胃灼热、恶心和呕吐。表明登布茶碱的副作用可能也包括胃灼热、恶心和呕吐，登布茶碱为另一种用于治疗多发性梗塞性痴呆的PDE4抑制剂。认为这些副作用是因为抑制中枢神经系统和胃肠道系统的特定的PDE4所致。1986年，Schneider和同事介绍在大鼠脑组织匀浆中存在高亲和力、立体选择性[3H]-洛利普兰结合位点并介绍了其特性。尽管假设这些结合位点为大鼠脑“非钙调蛋白依赖性cAMP磷酸二酯酶”(即PDE4)的催化位点，但是数据显然惊人的异常。在尽管不同但相似的实验条件下，数据显示洛利普兰的Kd＝1nM，而其抑制大鼠脑PDE4活性的Ki＝1μM。因此，洛利普兰对结合位点的亲和力相对于其对催化活性的作用有着1000倍的差异。尽管对PDE抑制作用和竞争结合[3H]-洛利普兰的全面结构活性关系(SAR)未确定，但洛利普兰作为PDE4抑制剂的效力相对于其在所述结合位点的效力显著差异似乎对这两种活性均在同一分子部位的假设的正确性提出质疑。由于这一难题，开始进行了几项研究。一项研究寻求确定洛利普兰的高亲和力结合位点是否存在于与所述cAMP催化位点相同的蛋白质上。另一研究寻求确定抑制PDE4的SAR是否与竞争高亲和力洛利普兰结合位点的SAR相同。第三项研究试图阐明如果有的话，这些发现有什么可能的生物学意义，尤其是当它可能涉及开发新的药物疗法时。从数个测定收集到的数据显示，对抑制剂结合的人单核细胞重组PDE4(hPDE4)存在至少两种结合型。对这些观测结果的一种解释是hPDE4以两种不同的形式存在。一种以高亲和力结合洛利普兰和登布茶碱等，而另一种以低亲和力结合这些化合物。在此我们通过将其称为高亲和力洛利普兰结合型(HPDE4)和低亲和力洛利普兰结合型(LPDE4)来区别这两种形式。这一发现的重要性在于，发现与高亲和力洛利普兰结合型(HPDE4)有力竞争的化合物比那些更有力地与LPDE4(低亲和力洛利普兰结合型)竞争的化合物具有更多的副作用或更强的副作用。进一步的数据表明，化合物可以低亲和力结合型PDE4为目标，并且这一形式不同于洛利普兰为高亲和力结合物的结合型。发现作用于高亲和力洛利普兰结合型与低亲和力洛利普兰结合型的抑制剂存在不同的SAR。此外，这两种形式似乎具有不同的功能作用。因此作用于低亲和力洛利普兰结合型的化合物似乎具有抗炎活性，而作用于高亲和力洛利普兰结合型的化合物产生副作用或副作用更强烈。对于这些发现尚未有清楚的解释。然而，提出所述PDE4能以两种不同的三级结构或四级结构状态存在。认为两种形式均具有催化活性。洛利普兰以高亲和力结合一种形式PDE4的催化位点，此处定义为具有少于10毫微摩尔的Ki，以及以低亲和力结合另一种形式PDE4，此处定义为具有大于100毫微摩尔的Ki。这些发现的有用结果是现在有可能鉴定出优先抑制cAMP催化活性的化合物，此时所述酶PDE4是以低亲和力结合洛利普兰的形式，因而减少了副作用，这些副作用显然与抑制以高亲和力结合洛利普兰的形式有关。因此，本专利技术提供EIA治疗作用相对于副作用的优良治疗指数。运动诱导型哮喘(EIA)定义为剧烈运动后几分钟发生的暂时性气道阻力增加。EIA影响80％的哮喘患者，并且35-40％的过敏性鼻炎患者发生EIA。在EIA患者，运动导致过度换气、呼吸性水份丢失以及气道温度下将，它们触发气道肥大细胞和循环嗜碱性细胞释放化学物质，这些物质在运动期间介导炎症、粘液分泌、平滑肌收缩和血管舒张。除运动以外，其它因素也可引发暂时性气道阻力增加。这些因素包括但不限于污染物(如SO2)和温度变化，尤其是冷空气引起的温度变化。因此，治疗污染物诱导的哮喘(PIA)和冷空气诱导的哮喘(CIA)也在本专利技术范围之内。PDE4抑制剂用于治疗这一疾病的基本原理是基于环腺苷酸(cAMP)为介导广泛抑制免疫细胞活性和炎性的第二信使作用，同时基于这样的认识，即PDE4是这些平滑肌中的主要本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗哺乳动物可能罹患或罹患的运动诱导型哮喘、冷空气诱导型哮喘或空气污染物诱导型哮喘的方法，该方法优先抑制以低亲和力结合Ｒ－洛利普兰的ＰＤＥ４催化型，该方法包括给予其需要患者有效量的ＩＣ↓［５０］比值约０．１或更高的化合物，所述ＩＣ↓［５０］比值为以高亲和力结合Ｒ－洛利普兰的ＰＤＥ４型的ＩＣ↓［５０］除以以低亲和力结合Ｒ－洛利普兰的ＰＤＥ４催化型的ＩＣ↓［５０］。

【技术特征摘要】
US 1999-3-1 60/122464;US 1999-6-28 60/1412911.一种预防或治疗哺乳动物可能罹患或罹患的运动诱导型哮喘、冷空气诱导型哮喘或空气污染物诱导型哮喘的方法，该方法优先抑制以低亲和力结合R-洛利普兰的PDE4催化型，该方法包括给予其需要患者有效量的IC50比值约0.1或更高的化合物，所述IC50比值为以高亲和力结合R-洛利普兰的PDE4型的IC50除以以低亲和力结合R-洛利普兰的PDE4催化型的IC50。2.权利要求1的方法，其中IC50比值为0.5或0.5以上。3.权利要求1的方法，其中IC50比值为1.0或1.0以上。4.按照权利要求1的方法，其中所给予的所述化合物是作为立即释放或控释口服制剂给予的顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸盐]。...

【专利技术属性】
技术研发人员：R尼曼，T托尔菲，S克里斯滕森，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]