一种5-氰基亚氨基芪的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种５－氰基亚氨基芪的制备方法，所述的方法为：以式（Ⅱ）所示的卡马西平与式（Ⅲ）所示的双（三氯甲基）碳酸酯为原料，在有机溶剂中于２０～１５０℃反应１～３０小时，反应液经后处理得到５－氰基亚氨基芪（Ⅰ），反应方程式如上所示。该工艺用双（三氯甲基）碳酸酯替代Ｐ↓［２］Ｏ↓［５］或ＰＯＣｌ↓［３］或ＳＯＣｌ↓［２］作为脱水试剂制备５－氰基亚氨基芪，从源头上大大降低了安全和环保隐患，同时工艺简单合理、产物收率较高，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。(二)
技术介绍
5-氰基亚氨基芪是新型抗癫痫药奥卡西平的重要中间体。 WO2008012837公开了两种制备5-氰基亚氨基芪的方法， 一种是以亚氨基芪为原料，和氰化试剂(BrCN)反应得到5-氰基亚氨基芪；一种是以卡马西平为原料，和脱水试剂(P20s或POCl3或SOCl2)反应得到5-氰基亚氨基芪。以上专利的两种方法， 一种采用剧毒氰化试剂， 一种采用磷化物 或硫化物作脱水试剂，安全隐患大，三废治理困难，均不符合绿色化 学技术的要求。(三)
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺简单合理、产物收率较 高、无三废污染、绿色环保的5-氰基亚氨基芪的制备方法。 为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下 一种式(I)所示的5-氰基亚氨基芪的制备方法，是以式(II)所示的 卡马西平与式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机溶剂中于20 150。C反应1 30小时，反应液经后处理得到5-氰基亚氨基芪 (1)。反应方程式如下n m i本专利技术所述有机溶剂选自下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙垸、四氢呋喃、乙酸乙酯、 丙酮、环己烷。优选为下列之一甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲 烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮。本专利技术所述反应物投料物质的量比卡马西平双(三氯甲基)碳 酸酯一般在1.0: 0.2 1.2，优选1.0: 0.3 0.8。制备过程中，卡马西平 直接加入装有有机溶剂的反应器中。双(三氯甲基)碳酸酯可以直接 加入到反应体系中，也可以先将双(三氯甲基)碳酸酯用有机溶剂溶 解，以液体的形式加入反应体系。 一般推荐后者，以便于更好地控制 加入双(三氯甲基)碳酸酯的速度。所述有机溶剂的质量用量推荐为卡马西平质量的5 20倍，优选 5 10倍。进一步，所述反应温度优选为20 80°C，反应时间优选为4 15 小时。本专利技术所述的后处理可采取如下步骤反应液加水洗，分离有机相和水相，取有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪(1)。具体推荐所述的制备方法按照如下步骤进行在反应容器中加入 有机溶剂和卡马西平(II)，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加用同一有机 溶剂溶解的双(三氯甲基)碳酸酯(III)的溶液，所述反应物投料物质 的量比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1.0: 0.3~0.8，有机溶剂的总用量为卡马西平质量的5 10倍，滴加完毕后控制温度在20 80°C 反应4 15小时，反应完毕后，反应液加水洗两遍，分离有机相和水 相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用 异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪(1)，所述的有机溶剂是甲苯、二甲 苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮。本专利技术与现有技术相比，主要优点体现在该工艺用双(三氯甲基)碳酸酯替代P20s或POCl3或SOCl2作为脱水试剂制备5-氰基亚氨基芪，从源头上大大降低了安全和环保隐 患，同时工艺简单合理、产物收率较高，适于工业化生产。具体实施方式以下以具体实例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围 不限于此实施例1投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.2 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL 四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和100mL甲苯，开启搅拌，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加5.94 g溶于50 mL甲苯的双(三氯甲基)碳 酸酯溶液，滴加完毕，升温至回流，保持5小时后，静置冷却，加 100mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥 后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基 芪，纯度91%，收率38.7%。实施例2投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.3 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度96%,收率80%。买施例3投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度98.5%，收率96%。 实施例4投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.5 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1 ，得5-氰基亚氨基芪，纯度97%，收率95.7%。 实施例5投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.6 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1 ，得5-氰基亚氨基芪，纯度96%，收率95.8%。 实施例6投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.9 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1 ，得5-氰基亚氨基芪，纯度92%，收率95.8%。 实施例7投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为l: 1 (摩尔比)，甲 苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例1 ，得5-氰基亚氨基芪，纯度92%，收率95.6%。 实施例8投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 1.2 (摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。其它操作同实施例l，得5-氰基亚氨基芪，纯度90%，收率94.8%。 实施例9投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为2(TC。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500 mL 四口烧瓶中，加入23.60 g卡马西平和100 mL甲苯，开启搅拌，在室 温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的双(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完毕，20。C下保持24小时后，静置，加100 mL 水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸 馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度 82%，收率63%。实施例10投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)， 甲苯为有机溶剂，反应温度为40'C。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500 mL 四口烧瓶中，加入23.60 g卡马西平和100 mL甲苯，开启搅拌，在室 温、居IJ烈搅拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的双(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完毕，4(TC下保持15小时后，静置，加100 mL 水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸 馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度 87%，收率78%。实施例ll投料比卡马西平双(三氯甲基)碳酸酯为1: 0.4 (摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为60。C。在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500 mL四口烧瓶中，加入23.60 g卡马西平和100 mL甲苯，开启搅拌， 在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的双(三氯甲 基)碳酸酯溶液，滴加完毕，6(TC下保持11小时后，静置，加100 mL 水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸 馏回收甲苯，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的５－氰基亚氨基芪的制备方法，其特征在于所述的方法为：以式（Ⅱ）所示的卡马西平与式（Ⅲ）所示的双（三氯甲基）碳酸酯为原料，在有机溶剂中于２０～１５０℃反应１～３０小时，反应液经后处理得到５－氰基亚氨基芪（Ⅰ）；　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏为科，施湘君，车大庆，林金荣，胡剀，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]