抑制ＨＩＶ的２－（４－氰基苯氨基）嘧啶氧化物衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为ＨＩＶ复制抑制剂的式（Ⅰ）化合物、所述式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式；其中Ｒ↑［１］为卤素；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］每个独立地为Ｃ↓［１－６］烷基。本发明专利技术还涉及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物和组合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制HIV的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物本专利技术涉及具有抑制HIV (人免疫缺陷病毒)复制特性的嗜啶氧 化物衍生物，它们的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。HIV病毒对当前可购得的fflV药物的耐药性仍然是治疗失败的 一个主要原因。这导致了通常具有不同活性镨的两种以上抗HIV药 物的联合疗法的引入。HAART疗法(高活性抗逆转录病毒疗法)的引 入已经取得了显著的进步，导致了用其治疗的HIV病人发病率和死 亡率的大大降低。HAART包含了核苦逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核 苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的各种组合。.当前抗 逆转录病毒治疗的指导方针推荐，甚至初次治疗也采用三重联合疗 法。然而，这些多重药物疗法不一定有效，并不能完全消除HIV。 有报道称， 一半接受抗HIV联合疗法的病人对治疗完全没有反应， 这主要是因为病毒对所使用的 一种或多种药物产生了耐药性。转换 选择的组合通常可以提供暂时性的减轻病痛，但因为多重耐药性的 发展，任何形式的长期治疗都将以失败而告终。此外，现已发现具 有耐药性的病毒被传染给了新近感染人群，导致严重地限制了初次 使用这些药物的病人的治疗选择。因此，对有效抗fflV的新型药物组合有着持续的需求。在这些 新型组合中，需要不同化学结构和活性谦的新型HIV抑制剂。因此 寻求这样的活性成分成为一个非常渴望达到的目的。本专利技术提供特殊的、新颖的、 一系列双芳基取代的嘧啶衍生物， 发现该衍生物可用于HIV治疗，特别是作为药物组合中的新成分。 WO-00/27825描述了具有fflV复制抑制特性的特殊的双芳基取代的 嘧啶。本专利技术化合物在HIV复制抑制特性方面表现出众，在其抑制 突变抹，特别是对一种或多种已知的NNRTI药物现已产生耐药性的毒抹，即所谓耐药或多重耐药HIV林复制的能力方面有显著的提高。 本专利技术涉及式(I)化合物所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式，其中W为卣素；112和113每个独立地为Cw坑基。本文使用的术语"Cw烷基"定义为直链或支链饱和、含有1-4 个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁 基、2-曱基-l-丙基等等；"CL6烷基，，包括Cw烷基及其含有5个或 6个碳原子的高级同系物，例如l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、2-甲基-l-丁基、2-曱基-l-戊基等等。在Q-6烷基中重要的是Cw 烷基。术语卣素包括氟、氯、溴和碘。本专利技术化合物含有N-氧化键，该N-氧化键可用NO、 N = 0或 者N+-0_、或者在本说明书和权利要求书中主要使用的N—O表示。为了治疗应用，式(I)化合物的盐是其中平衡离子为药学上可接 受的那些盐。但是，药学上不可接受的盐也可用于例如制备或纯化 药学上可接受的化合物。所有盐，无论在药学上是否可接受，都落 入本专利技术的范围之内。本文使用的术语"药学上可接受的加成盐"意指包含有治疗活 性的式(I)化合物能够形成的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用合 适的酸处理^威形式很方便地获得，合适的酸可以是，例如无机酸， 实例有氢自酸，例如盐酸、氢溴酸等；錄u酸；硝酸；磷酸等；或者有机酸，实例有乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、 草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基 -l，2,3-丙烷三曱酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-曱基苯磺酸、环己 烷氨基磺酸、2-羟基苯曱酸、4-氨基-2-羟基苯曱酸等酸。反过来，通 过用碱处理可以将盐形式转化为游离碱形式。含有酸性质子的式(I)活性的无毒金属或者胺加成盐形式。术语加成盐还包含式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加合物 形式。这种形式的实例有例如水合物、醇化物等等。一些式(I)化合物和它们的加成盐可包含一个或多个手性中心并 作为立体化学异构体形式存在。当112和113为0 .6烷基时，立体异构 体可能存在。本文使用的术语"立体化学异构体形式，，定义为式(I) 化合物和它们的加成盐可具有的所有可能的立体异构体形式。式(I) 化合物的立体化学异构体形式明显地包含在本专利技术的范围内。优选的化合物的亚组为上述式(I)化合物，或本文具体说明的任何式(i)化合物的亚组，其中te为氯或溴，更优选其中R"为溴。其它优选的化合物的亚组为上述式(I)化合物，或本文具体说明 的任何式(I)化合物的亚组，其中112和1^为C"烷基，更优选其中R2 和RS为C,-2烷基，还更优选其中112和113为曱基。特别重要的是W为溴、W和RS为曱基的式(I)化合物。 一般而言，式(I)化合物可按照本领域已知的方法通过N-氧化相 应的式(II)化合物将叔氮转化为它的N-氧化物形式来制备。制备式(i)化合物的N-氧化反应可通过使式(n)起始原料与合适的 有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾； 合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧苯曱酸或卣素取代的 过氧苯曱酸，例如3-氯过氧苯曱酸，过氧链烷酸，例如过氧乙酸、 烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。优选为3-氯过氧苯甲酸(伤-CPBA)。 N-氧化反应通常在诸如以下的合适溶剂中进行水；低级 醇，例如乙醇等；烃，例如曱苯；酮，例如丙酮或2-丁酮；卤代烃， 例如二氯曱烷或氯仿；以及这样的溶剂的任何混合物。优选囟代烃， 特别是二氯甲烷。可使用本领域中通常已知的方法例如萃取、结晶、 研磨、色语法来纯化最终产物。起始的式(II)化合物为已知化合物，可按照WO00/27825中描述 的方法来制备。它们可通过使式(III)或式(V)中间体与式(IV)或式(VI) 中间体反应来制备，概述于下面的反应流程中，其中R1、 112和113如 式(I)化合物或其任何亚组中具体说明，W代表合适的离去基团，例 如卣素，例如氯，等等。(V) (VI) (II)嘧啶衍生物(ni)、 (v)分别与氰基苯胺(iv)、苯腈衍生物(vi)的反应优选在诸如以下的合适溶剂中进行醇，例如曱醇、乙醇、2-丙醇； W-二曱基甲酰胺、M^-二甲基乙酰胺、l-甲基-2-吡咯烷酮；1,4-二 嗯烷、丙二醇单甲醚；乙腈。这些反应可以在酸性条件下进行，其 中酸性条件可通过将合适的酸加入到合适的溶剂中而获得，合适的 酸例如樟脑石黄酸，合适的溶剂例如四氢呋喃或醇，例如乙醇、1-丙醇 或2-丙醇，或者通过使用酸化溶剂而获得，例如溶于链烷醇如乙醇、 l-丙醇或2-丙醇中的盐酸。式(II)化合物也能通过使苯腈衍生物(VII)与嘧啶衍生物(VIII)反应 或者使苯腈衍生物(IX)与嘧啶衍生物(X)反应来制备，概述于下面的 反应流程中。在所述反应流程中，R1、 112和113如式(1)化合物或其任何亚组中具体说明，w代表合适的离去基团，例如卣素，例如氯等等。所述 反应优选在合适溶剂中进行，特别是涉及(ni)与(iv)反应中上文提到 的任何一种溶剂。式(II)化合物的另 一种制备方法还可通过使起始原料(XI)与游离 卤素，例如游离氯或溴或卤素供体例如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀 酰亚胺进行卣化反应而制得。这种卣化反应优选在合适的惰性溶剂 中进行反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）所述式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式，其中Ｒ↑［１］为卤素；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］每个独立地为Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HA德科克，PTBP维格林克，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]