玻连蛋白受体拮抗剂制造技术

抑制玻连蛋白受体并用于治疗炎症、癌症和心血管疾病，如动脉粥样硬化和再狭窄，以及其中骨吸收是病因的疾病，如骨质疏松症的药学活性化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药学活性化合物，其能抑制玻连蛋白受体并可用于治疗炎症、癌症和心血管疾病，如动脉粥样硬化和再狭窄，以及其中骨吸收是病因的疾病，如骨质疏松症。
技术介绍
整联蛋白是细胞粘着受体的超家族，细胞粘着受体是表达在各种细胞上的跨膜糖蛋白。这些细胞表面粘着受体包括gpⅡb/Ⅲa(血纤蛋白原受体)和αvβ3(玻连蛋白受体)。血纤蛋白原受体gpⅡb/Ⅲa表达在血小板表面，并介导血小板聚集及在流血伤口处形成止血凝块。Philips等，Blood.,1988,71,831。玻连蛋白受体αvβ3表达在许多细胞上，包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞，因此其具有多种功能。表达在破骨细胞膜上的该αvβ3受体介导破骨细胞对骨基质的粘着，其是骨吸收过程中的关键步骤。Ross等，J.Biol.Chem.,1987,262,7703。以过量骨吸收为特征的疾病是骨质疏松症。表达在人体主动脉平滑肌细胞上的该αvβ3受体介导其向新内膜的迁移，该过程导致经皮冠状血管成形术后的再狭窄。Brown等，Cardiovascular Res.,1994,28,1815。另外，Brooks等.,Cell,1994,79,本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［＊］为＊＊＊Ｘ是ＣＲ’Ｒ’、ＮＲ’、Ｏ或Ｓ；Ｙ是ＣＲ’Ｒ’、ＮＲ’、Ｏ或Ｓ；Ａ是Ｈ、卤代、－ＯＲ↑［ｇ］、－ＳＲ↑［ｇ］、－ＣＮ、－ＮＲ↑［ｇ］ Ｒ↑［ｋ］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＦ↓［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］ＣＦ↓［３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｇ］、－ＣＯＲ↑［ｇ］、－ＣＯＮＲ↑［ｇ］↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［０－６］烷基－Ａｒ、－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｈｅｔ、－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｃ↓［３－６］环烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］Ｒ↑［ｇ］或ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ｆ］）↓...

【技术特征摘要】
US 1998-3-10 60/077,610;US 1998-8-11 60/096,0631．根据式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R*为 X是CR’R’、NR’、O或S；Y是CR’R’、NR’、O或S；A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；R1是-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-Ar、-C1-6烷基、-H、-CN、-CH=CH2、-C≡CH或-S(O)kRg；R2是 W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；U不存在或为CO、CRg2、C(=CRg2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg2、CRg2CRg(ORk)、C(O)CRg2、CRg2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg2、CRg2NRg、CRg2O、OCRg2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；G是NRe、S或O；Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；Re是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或(CH2)kCO2Rg；Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基；Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg2任选取代的C1-6烷基；a为0、1或2；b为0、1或2；k为0、1或2；r为0、1或2；s为0、1或2；u为0或1；和v为0或1。2．根据式(Ⅰa)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X是CR’R’、NR’、O或S；Y是CR’R’、NR’、O或S；A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；R1是-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-Ar、-H、-CN或-S(O)kRg；R2是 W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；U不存在或为CO、CRg2、C(=CRg2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg2、CRg2CRg(ORk)、C(O)CRg2、CRg2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg2、CRg2NRg、CRg2O、OCRg2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；G是NRe、S或O；Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；Re是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或(CH2)kCO2Rg；Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基；Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg2任选取代的C1-6烷基；a为0、1或2；b为0、1或2；k为0、1或2；r为0、1或2；s为0、1或2；u为0或1；和v为0或1。3．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是 其中Q1、Q2和Q3各自为CRy，Q4为CRy或N，u为0。4．根据权利要求3的化合物，其中每个R’是H，R”是H或C1-6烷基，W是-(CH2)1-4-，Q4是CRy，Ry为H。5．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是 其中Q1、Q2和Q3各自为CH和u为0。6．根据权利要求5的化合物，其中每个R’是H，R”是H或C1-6烷基，v为0和W是-CH2-CH2-。7．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是 其中G是NH，Rb和Rc各自为H。8．根据权利要求7的化合物，其中W是-CH2-CH2-。9．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是 其中G是NH，Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基。10．根据权利要求9的化合物，其中Rb和Rc结合在一起形成6元芳族碳环。11．根据权利要求10的化合物，其中W是-CH2-CH2-。12．根据权利要求9的化合物，其中Rb和Rc结合在一起形成6元芳族杂环。13．根据权利要求12的化合物，其中W是-CH2-CH2-。14．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是 其中每个R’是H，R”是H或C1-6烷基，Rg是H或C1-6烷基，s是0、1或2。15．根据权利要求14的化合物，其中W是-CH2-CH2-。16．根据权利要求1或2的化合物，其中R1是苯基、苄基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。17．根据权利要求1或2的化合物，其中Y为O或CH2。18．根据权利要求1或2的化合物，其中X为NH或CH2。19．根据权利要求1的化合物，其中R2是 其中v为0和W是-CH2-CH2-。20．化合物为(±)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-苯基-3-[4-[4-(吡啶-2-基)氨基-1-丁基]苯基氨基]丙酸；4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(S)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；2-苯氧基-4-[5-(吡啶-2-基)氨基-1-戊氧基]苯基乙酸；4-[4-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]-2-苯氧基苯基]丁酸；(±)-4-[4-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-乙烯基丁酸；(±)-3-甲基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；(R)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(吡啶-2-基)丁酸；(±)-3-甲基-4-[4-[2-[2-(甲基氨基)吡啶-5-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；2-[N-苄基-N-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸；(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻吩-2-基)丁酸；2-[N-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]-N-苯基]氨基]乙酸；(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-丁酸；(±)-3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(S)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-丁酸；(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[3-(4-甲基吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噁唑-2-基)丁酸；2-[N-[2-甲氧基-4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸；4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁-3-烯酸；(±)-4-[4-[2-[6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：WH米勒，JG格利森，D赫尔丁，JM萨马宁，IN乌津斯卡斯，PJ曼利，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]