氰基苯基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种新颖的哌嗪基取代的氰基苯基衍生物，其中，取代的氨基甲酰基或磺酰氨基与哌嗪环上的氮原子结合，该取代的氨基甲酰基或磺酰氨基上有可具有取代基的芳基或杂环等。本发明专利技术的化合物具有抗雄激素的作用，可用于预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大症等。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用作医药(尤其是抗雄激素药)的新颖的氰基苯基衍生物及其盐和医药组合物。
技术介绍
作为类固醇激素之一的雄激素由睾丸和肾上腺皮质分泌，引起男性荷尔蒙作用。雄激素被吸收入目标细胞内，作用于雄激素受体，与雄激素结合的该受体形成二聚物。然后，该二聚物结合在DNA上的雄激素效应元件上，促进m-RNA的合成，诱导起雄激素作用的蛋白质，由此在生物体内产生各种作用(Prostate Suppl.,6,1996,45-51,Trends in Endocrinology and Metabolism,1998,9(8),317-324)。雄激素为促进因素的疾患的例子有前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、秃顶症、痤疮、皮脂溢等。因此，抗雄激素药被用于这些雄激素参与的疾患的治疗。已知的目前在临床上使用的抗雄激素药有具有与底物类似的类固醇骨架的化合物和具有非类固醇骨架的化合物。前者中，已知的有乙酸氯地孕酮等，这些化合物由于与结构类似的其他类固醇的作用分离不充分，已知其会引起血中荷尔蒙水平的变动，产生性欲下降等严重副作用(Jpn.J.Clin.Oncol.,1993,23(3),178-185)。另一方面，已知的具有非类固醇骨架的化合物有氟他胺(日本特许公开公报1974年第81332号)、比卡他胺(bicalutamide)(GB 8221421,WO 95/19770)等酰苯胺衍生物，但这些化合物的抗雄激素作用不充分。因此，在前列腺癌的治疗中，一般与LH-RH激动剂合用(日本临床，1998,56(8),2124-2128)。作为具有哌嗪基氰基苯基骨架的化合物，WO95/25443公开了具有缩宫素和加压素受体拮抗作用的物质，WO96/02525公开了加压5HT受体拮抗作用的物质，DE4234295公开了细胞间相互作用抑制剂，WO97/2245公开了制造细胞粘合抑制剂的中间体，WO98/00402和WO98/21648公开了具有抗癌作用的物质，但对于抗雄激素作用，则没有任何公开或提示。专利技术的公开本专利技术的目的在于提供一种具有强效抗雄激素作用的新颖的氰基苯基衍生物及其盐。本专利技术还提供含有这些衍生物及其盐的医药。本专利技术者为解决现有的抗雄激素药所存在的上述问题进行了深入的研究，结果意外地发现，具有取代的氨基甲酰基或取代的氨磺酰基的新颖的氰基苯基衍生物具有强效的抗雄激素作用，并具有良好的经口活性，由此完成了本专利技术。即，本专利技术涉及下述通式(Ⅰ)表示的氰基苯基衍生物或其盐。 式中，R氰基或硝基，R1氢原子、卤原子、氰基、卤代低级烷基、硝基、羧基、低级烷基、R6-A-、R7-S(O)p-、低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-，R2、R3、R4相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基、低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-,R2、R3与环上的任意碳原子结合，R5低级烷基、芳基低级烷基-O-、羧基、低级烷基-O-C(=O)-、可被1或2个低级烷基取代的酰氨基，或可具有取代基的芳基、杂环或环烷基，或N(R13)R14-低级烷基-O-，但当m=1时，R4和R5成一体，可以形成可具有其他杂原子的5或6元杂环，R6卤代低级烷基、芳基、或N(R9)R10、OH或可被低级烷基-O-取代的低级烷基，R7低级烷基、芳基、或N(R11)R12-，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14氢、低级烷基或芳基，但R6与R8,R9与R10，或R13与R14分别成一体，可以形成具有其他杂原子和取代基的含氮环烷基，k或n1、2或3，m0或1，p0、1或2， A氧原子或NR8，X-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)2-，Y键、低级亚烷基、-C(=O)-或-S(O)2-，但当R5为低级烷基时，Y表示低级亚烷基以外的基团。Z1或Z2相同或不同，表示CH或氮原子，但当R1为氢原子时，R2、R3中的至少一个表示低级烷基。较好的是，在权利要求1所述的氰基苯基衍生物或其盐中，R为氰基；在权利要求1所述的氰基苯基衍生物或其盐中，R1表示卤原子、氰基、卤代低级烷基、硝基或低级烷基-O-；R2、R3中的至少一个表示低级烷基；R4表示氢原子、低级烷基；R5表示可具有取代基的芳基、杂环或环烷基；k为2,n为1；m为1，X表示-C(=O)-；Y表示键，Z1或Z2均表示CH；更好的是，在权利要求1或2所述的氰基苯基衍生物中，R5的可具有取代基的芳基、杂环或环烷基中的取代基选自卤原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷基-O-、低级烷基-S-、低级烷基-S(O)-、低级烷基-S(O)2-、可被1或2个低级烷基取代的氨磺酰基、卤代低级烷基-O-、氰基、硝基、氧代(=O)、低级烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、可被1或2个低级烷基或低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-取代的氨基、芳基-O-、氨基-O-、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、羧基、低级烷基-O-C(=O)-、杂环或羟基；最好是选自(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-N-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(6-三氟甲基-3-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-N-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺的化合物或其盐；此外，本专利技术的目的还在于提供以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或其盐为有效成分的药学组合物。较好的是，上述药学组合物是以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或其盐为有效成分的抗雄激素药。更好的是，上述药学组合物是以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或药用盐为有效成分的治疗以雄激素为促进因素的疾患的药物，所述雄激素为促进因素的疾患是指前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、秃顶症、痤疮、皮脂溢。上述药学组合物最好是以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或药用盐为有效成分的治疗前列腺癌、前列腺肥大症的药学组合物。下面对通式(Ⅰ)表示的化合物作进一步的说明，具体如下。在本说明书的通式的定义中，除非另有说明，“低级”一词是指1-6个碳原子的直链或支链碳链。R2或R3与含有2个氮原子的饱和环上的任意的相同或不同的碳原子结合。可具有取代基的芳基、杂环或环烷基的取代基选自卤原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷基-O-、低级烷基-S-、低级烷基-S(=O)-、低级烷基-S(O)2-、可被1或2个低级烷基取代的氨磺酰基、卤代低级烷基-O-、氰基、硝基、氧代(=O)、低级烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、可被1或2个低级烷基或低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-取代的氨基、芳基-O-、氨基-O-、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、羧基、低级烷基-O-C(=O)-、可具有取代基的杂环或羟基的基团。“低级烷基”以直链或支链的1-6个碳原子的低级烷基为佳，其例子有甲基、乙基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式（Ⅰ）表示的氰基苯基衍生物或其盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中， Ｒ：氰基或硝基， Ｒ↑［１］：氢原子、卤原子、氰基、卤代低级烷基、硝基、羧基、低级烷基、Ｒ↑［６］－Ａ－、Ｒ↑［７］－Ｓ（Ｏ）ｐ－、低级烷基－Ｃ（＝Ｏ）－或低级烷基－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－， Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可被１或２个低级烷基取代的氨基甲酰基、低级烷基－Ｃ（＝Ｏ）－或低级烷基－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］与环上的任意碳原子结合， Ｒ↑［５］：低级烷基、芳基低级烷基－Ｏ－、羧基、低级烷基－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、可被１或２个低级烷基取代的酰氨基，或可具有取代基的芳基、杂环或环烷基，或Ｎ（Ｒ↑［１３］）Ｒ↑［１４］－低级烷基－Ｏ－， 但当ｍ＝１时，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］成一体，可以形成可具有其他杂原子的５或６元杂环， Ｒ↑［６］：卤代低级烷基、芳基、或Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、ＯＨ或可被低级烷基－Ｏ－取代的低级烷基， Ｒ↑［７］：低级烷基、芳基、或Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］－， Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］：氢、低级烷基或芳基， 但Ｒ↑［６］与Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］与Ｒ↑［１０］，或Ｒ↑［１３］与Ｒ↑［１４］分别成一体，可以形成具有其他杂原子和取代基的含氮环烷基， ｋ或ｎ：１、２或３， ｍ：０或１， ｐ：０、１或２， Ａ：氧原子或ＮＲ↑［８］， Ｘ：－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－， Ｙ：键、低级亚烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－， 但当Ｒ↑［５］为低级烷基时，Ｙ表示低级亚烷基以外的基团， Ｚ↓［１］或Ｚ↓［２］：相同或不同，表示ＣＨ或氮原子， 但当Ｒ↑［１］为氢原子时，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］中的至少一个表示低级烷基。...

【技术特征摘要】
JP 1999-6-2 155398/99;JP 1998-9-22 267508/981．下列通式(Ⅰ)表示的氰基苯基衍生物或其盐， 式中，R氰基或硝基，R1氢原子、卤原子、氰基、卤代低级烷基、硝基、羧基、低级烷基、R6-A-、R7-S(O)p-、低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-，R2、R3、R4相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基、低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-,R2、R3与环上的任意碳原子结合，R5低级烷基、芳基低级烷基-O-、羧基、低级烷基-O-C(=O)-、可被1或2个低级烷基取代的酰氨基，或可具有取代基的芳基、杂环或环烷基，或N(R13)R14-低级烷基-O-，但当m=1时，R4和R5成一体，可以形成可具有其他杂原子的5或6元杂环，R6卤代低级烷基、芳基、或N(R9)R10、OH或可被低级烷基-O-取代的低级烷基，R7低级烷基、芳基、或N(R11)R12-，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14氢、低级烷基或芳基，但R6与R8,R9与R10，或R13与R14分别成一体，可以形成具有其他杂原子和取代基的含氮环烷基，k或n1、2或3，m0或1，p0、1或2，A氧原子或NR8，X-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)2-，Y键、低级亚烷基、-C(=O)-或-S(O)2-，但当R5为低级烷基时，Y表示低级亚烷基以外的基团，Z1或Z2相同或不同，表示CH或氮原子，但当R1为氢原子时，R2、R3中的至少一个表示低级烷基。2．如权利要求1所述的氰基苯基衍生物或其盐，其中，R表示氰基。3．如权利要求2所述的氰基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷口伸明，木野山功，上久保隆，丰岛启，三水清宽，河南英次，今村雅一，森友博幸，松久彰，平野祐明，宫崎洋二，野泽荣典，冈田稔，神德宏，太田光昭，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]