取代1,3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其应用技术

本发明专利技术涉及取代１，３－二芳基－２－吡啶－２－基－３－（吡啶－２－基氨基）－丙醇衍生物及其可药用盐和生理功能的衍生物。本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的取代１，３－二芳基－２－吡啶－２－基－３－（吡啶－２－基氨基）－丙醇衍生物及其生理可接受盐，其中基团具有所定义的含义，和它们的制备方法。该化合物适合作为例如高脂血症治疗剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及取代1，3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物及其可药用盐和它们的生理功能衍生物。业已公开了数种适用于治疗肥胖和脂代谢紊乱的活性化合物-聚合物吸附剂，例如消胆胺，-苯并硫氮杂_类化合物(WO 93/16055)，-胆酸二聚体和偶联物(EP 0489423)-4-氨基-2-脲基-嘧啶-5-甲酰胺类化合物(EP 0557879)本专利技术基于的目的是提供另外的具有高脂血症治疗作用的化合物。所以，本专利技术涉及式I的1，3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)丙醇衍生物以及它们的可药用盐和生理功能衍生物 其中Z是-NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此独立地是氨基酸基团、被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；E是 -SO2-R4，-CO-R4；R1是 苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R2是H、OH、CH2OH、OMe；R3是H、F、甲基、OMe；R4是 -(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亚烯基)-R5、(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亚烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亚烷基)-O-R5、-(C1-C4-亚烷基)-NH-R5；R5是 -COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C6亚烷基)-R7、-(C1-C6-亚烯基)-R7、(-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidoyl)、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；R6是 H、-(C1-C6)-烷基；R7是 H、(-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺酰基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；l、q、m、n、o、p彼此独立地是0或1，其中l+q+m+n+o+p大于或等于1；优选的式I化合物是那些其中一个或多个基团具有下列含义的化合物Z是 -NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)；-(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此独立地是氨基酸基团、被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；E是 -SO2-R4，-CO-R4；R1是 苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R2是H、OH、CH2OH、OMe；R3是H、F、甲基、OMe；R4是 -(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亚烯基)-R5、(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亚烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亚烷基)-O-R5、-(C1-C4-亚烷基)-NH-R5；R5是 -COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C6-亚烷基)-R7、-(C1-C6-亚烯基)-R7、-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；R6是 H、-(C1-C6)-烷基；R7是 H、(-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CO本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ 其中 Ｚ是 －ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］－烷基）－（Ｃ＝Ｏ）－； －（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］－烷基）－（Ｃ＝Ｏ）－； －（Ｃ＝Ｏ）－苯基－（Ｃ＝Ｏ）－； Ａ↑［１］，Ａ↑［２］，Ａ↑［３］，Ａ↑［４］彼此独立地是氨基酸基团、被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团； Ｅ是 －ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［４］，－ＣＯ－Ｒ↑［４］； Ｒ↑［１］是 苯基、噻唑基、＊唑基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的环可以被下列基团至多取代３次：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＯＣＦ↓［３］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、Ｓ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、ＳＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、ＣＯＯ（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＯＮ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］、ＣＯＮＨ（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、ＮＨ－ＣＯ－苯基； Ｒ↑［２］是 Ｈ、ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＯＭｅ； Ｒ↑［３］是 Ｈ、Ｆ、甲基、ＯＭｅ； Ｒ↑［４］是 －（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］－烷基）、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［１６］－亚烷基）－Ｒ↑［５］、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［１６］－亚烷基）－Ｒ↑［５］、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［１６］－亚烷基）－ＮＨ－Ｒ↑［５］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－亚烯基）－Ｒ↑［５］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－炔基）、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基）－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－Ｒ↑［５］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基）－Ｏ－Ｒ↑［５］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基）－ＮＨ－Ｒ↑［５］； Ｒ↑［５］是 －ＣＯＯ－Ｒ↑［６］、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ↑［６］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－亚烷基）－Ｒ↑［７］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－亚烯基）－Ｒ↑［７］、（－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）－环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶－２，４－二酮－６－...

【技术特征摘要】
DE 1998-10-2 19845406.61.式I的化合物 其中Z是-NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此独立地是氨基酸基团、被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；E是-SO2-R4，-CO-R4；R1是 苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R2是 H、OH、CH2OH、OMe；R3是 H、F、甲基、OMe；R4是 -(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亚烯基)-R5、-(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亚烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亚烷基)-O-R5、-(C1-C4-亚烷基)-NH-R5；R5是 -COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C6-亚烷基)-R7、-(C1-C6-亚烯基)-R7、(-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；R6是 H、-(C1-C6)烷基；R7是 H、(-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；l、q、m、n、o、p彼此独立地是0或1，其中l+q+m+n+o+p大于或等于1；以及它们的可药用盐和生理功能衍生物。2.权利要求1的式I化合物，其中Z是 -NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此独立地是氨基酸基团、被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；E是 -SO2-R4，-CO-R4；R1是苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的环可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R2是H、OH、CH2OH、OMe；R3是H、F、甲基、OMe；R4是 -(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亚烯基)-R5、-(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亚烷基)-S(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：R基尔希，A恩森，H格罗姆毕克，W卡拉默，E法尔克，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]