双(氰基苯基)甲基-三唑在预防乳腺癌中的用途制造技术

本发明专利技术涉及较低剂量下式（Ⅰ）的双（氰基苯基）甲基－三唑或其可药用盐的用途，用于制备药物组合物，其中所述药物组合物在哺乳动物中用于预防对芳香化酶抑制和对雌激素生物合成的抑制起反应的疾病，特别是乳腺癌。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下式(I)的双(氰基苯基)甲基-三唑(下文称“化合物I”)或其可药用盐的用途，用于制备药物组合物，其中所述药物组合物在哺乳动物中用于预防对芳香化酶抑制和对雌激素生物合成的抑制起反应的疾病。 化合物I也已知为来曲唑(Letrozole)。化合物I，在1987年9月16日公开的欧洲专利0236940号，1990年12月18日公开的美国专利4,978,672号和日本专利2018112号中均以本申请人的名义，已经进行了明确描述。化合物I最初鉴定为芳香化酶的抑制剂。芳香化酶是负责雌激素合成最后一步的酶复合体，其将雄激素雄烯二酮和睾酮转化为雌激素雌酮(E1)和雌二醇(E2)。有相当多的数据显示雌激素促进乳腺癌。越来越多地认为女性乳腺自身为雌激素产生的另一个重要部位。乳腺脂肪组织的基质细胞以旁分泌和自分泌这两种方式产生有生物学活性的雌激素。这可能是观察到的在绝经后妇女的健康乳房中雌激素浓度比血清中雌激素浓度出乎意料的高(4至6倍)并和绝经前妇女健康乳房中雌激素浓度相似的原因。此外，达70％乳腺癌细胞显示由于细胞内芳香化酶表达而合成雌激素。这解释了为什么芳香化酶的表达和活性在乳腺肿瘤中高于肿瘤周围脂肪，并解释了为什么芳香化酶的表达和活性在乳房的荷瘤扇形区中较没有肿瘤的乳房高。在合成源抑制雌激素因此是治疗乳腺肿瘤合理的靶。化合物I已经已知是一种芳香化酶抑制剂并用于治疗乳腺癌。现在令人惊讶地发现化合物I具有治疗性质，使它在哺乳动物中用于预防对芳香化酶抑制和对雌激素生物合成的抑制起反应的疾病特别有用。这个化合物显示了消除雌激素介导的引发乳腺癌的出乎意料的高潜力。特别出乎意料的是这种化合物的较低剂量仍显示了消除雌激素介导的引发乳腺癌的高潜力，而不会影响正常生理功能。的确，特别惊讶的是使用对哺乳动物的雌二醇循环水平和/或促卵泡激素循环水平没有显著影响的化合物I的剂量，显示了消除雌激素介导的引发乳腺癌的高潜力。本专利技术因此涉及化合物I用于制备药物组合物的用途，其中所述药物组合物用于预防对芳香化酶抑制和对雌激素生物合成的抑制起反应的疾病。本专利技术更特别地涉及化合物I用于制备药物组合物的用途，其中所述药物组合物用于抑制妇女，特别是绝经后的妇女或易患乳腺癌的妇女乳腺癌的发展。本专利技术更特别地涉及化合物I用于制备药物组合物的用途，其中所述药物组合物用于抑制妇女，特别是绝经后的妇女或易患乳腺癌的妇女乳腺癌的发展，其特征在于化合物I的剂量或日剂量对哺乳动物的雌二醇循环水平和/或促卵泡激素循环水平没有显著影响。本专利技术更特别地涉及化合物I的用途，其用于制备单位剂型包含0.1至0.3mg，优选地包含0.125至0.25mg化合物I的药物组合物。本专利技术更特别地涉及化合物I的用途，其用于制备单位剂型包含一定量化合物I的药物组合物，其中所述化合物I的量对哺乳动物的雌二醇循环水平和/或促卵泡激素循环水平没有显著影响。在第二个优选的实施方案中，本专利技术涉及化合物I的用途，其用于制备单位剂型包含0.001至0.11mg，优选地包含0.001至0.099mg或0.001至0.09mg，最优选地包含0.002至0.02mg化合物I的药物组合物。又在另一实施方案中，本专利技术提供了用于预防对芳香化酶抑制和对雌激素生物合成的抑制起反应的疾病的方法，该方法包括向需要此种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的化合物I或其可药用盐。又在另一实施方案中，本专利技术提供了用于预防对芳香化酶抑制和对雌激素生物合成的抑制起反应的疾病的方法，该方法包括向需要此种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的化合物I或其可药用盐，其中化合物I的治疗有效量对哺乳动物的雌二醇循环水平和/或促卵泡激素循环水平没有显著影响。优选的哺乳动物为人，特别是绝经后的妇女或易患乳腺癌的妇女。优选地，在哺乳动物中该方法使用的化合物I的日剂量较对芳香化酶抑制和对雌激素生物合成的抑制起反应的疾病进行治疗性治疗需要的日剂量低8.3至25倍。用比这些疾病的治疗性治疗所需要的日剂量低10至20倍的剂量得到好的结果并用10至16.7倍的低剂量得到最好结果。优选地，该方法用于抑制乳腺癌的发展。在一个优选的实施方案中，抑制妇女乳腺癌发展的化合物I的日有效量为0.1至0.3mg，优选地为0.125mg至0.25mg，最优选地为0.15至0.25mg。在第二个优选的实施方案中，抑制妇女乳腺癌发展的化合物I的日有效量为0.001至0.11mg，优选地为0.001至0.099mg或0.001至0.09mg，最优选地为0.002至0.02mg。在一个最优选的实施方案中，抑制妇女乳腺癌发展的化合物I的日有效量对受治疗妇女的雌二醇循环水平和/或促卵泡激素循环水平没有显著影响。优选地，化合物I向人类受试者施用至少3周以上，其中只在此时间期间的约14.2％天至约42.8％天施用。优选地，化合物I向人类受试者施用3周或更长时间，其间1周施用1次或2次或3次，隔日进行。优选地，将周剂量方案进行3、4、5、6、7或8周。每个治疗期可接着1至3周不施用药剂，例如2周不施用药剂。这个循环重复进行1至几个循环，例如从3或4个循环至8个或更多个循环。优选地，在治疗期间，为了对患者的雌二醇循环水平和/或促卵泡激素循环水平没有显著影响，实施该周剂量方案。在治疗的备选方法中，化合物I向人类受试者每周施用7至4次，或在时间期间的约100％天至约50％天隔日施用，即一天一次或两天一次，施用1至3周，例如2周，接着1至3周不施用药剂，例如2周不施用药剂。这个循环重复进行1至几个循环，例如从3或4个循环至8或更多个循环。优选地，在治疗方法中，在治疗期间，为了对患者的雌二醇循环水平和/或促卵泡激素循环水平没有显著影响，实施该周剂量方案。一个优选的实例为每两天一次施用0.01至0.04mg，优选施用0.02mg。第二个优选的实例为每天施用0.001至0.004mg，优选施用0.002mg。在本专利技术的第三个方面，提供了一种制品，其包括包装材料和在所述包装材料中包含的化合物I或其可药用盐，其中所述包装材料包含标签说明书，其中所述标签说明书标明了所述化合物I或所述化合物I的可药用盐对妇女特别是绝经后的妇女遵循一个具体的剂量方案施用从约0.1mg至约0.3mg，优选地从约0.125mg至约0.25mg的量，以抑制乳腺癌的发展。在第二个优选的实施方案中，抑制妇女乳腺癌发展的化合物I的有效量为0.001至0.11mg，优选0.001至0.099mg或0.001至0.09mg，最优选0.002至0.02mg。在一个进一步的实施方案中，本专利技术提供了这样的药物组合物，其中包含的化合物I的量比用于预防性治疗哺乳动物中对芳香化酶抑制和对雌激素生物合成的抑制起反应的疾病需要的日剂量低8.3至25倍。观察到的最好结果是比日剂量低10至20倍优选低10至16.7倍。在本专利技术的另一方面，提供了一种制品，其包括包装材料和在所述包装材料中包含的化合物I或其可药用盐，其中所述包装材料包含标签说明书，其中所述标签说明书标明了所述化合物I或所述化合物I的可药用盐对妇女特别是绝经后的妇女遵循一个具体的剂量方案施用，施用量对雌二醇循环水平和/或促卵泡激素循环水平没有显著影响，以抑制乳腺癌的发展。在一个优选的实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
双（氰基苯基）甲基－三唑或其可药用盐用于制备药物组合物的用途，其中所述药物组合物在哺乳动物中用于预防对芳香化酶抑制和对雌激素生物合成的抑制起反应的疾病。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RR泰克默，
申请(专利权)人：埃默里大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]