IL-8受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）化合物，其药物组合物，以及治疗趋化因子白介素－８（ＩＬ－８）介导的疾病的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的苯并-2-三唑取代的化合物，其药物组合物，其制备方法以及它们在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介导的疾病中的用途。
技术介绍
白介素-8(IL-8)有很多不同的名字，例如中性白细胞诱引剂/活化蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍化的中性白细胞趋化因子(MDNCF)、中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8是中性白细胞、嗜碱细胞和T-细胞子集的化学引诱物。它由多数成核细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮和表皮细胞与TNF、IL-1α、IL-1β或LPS接触产生，并且由嗜中性白细胞自身与LPS或趋化因子例如FMLP接触产生。M.Baggiolini等，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter等，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等，J.Immunol.148，3216(1992)。GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子a-族。和IL-8一样，这些趋化因子也有不同的名称.例如GROα、β、γ分别被称作MGSAa、b和g(黑素瘤生长刺激活性)，参见Richmond等，J.CellPhysiology 129，375(1986)和Chang等，J.Immunol 148，451(1992)。所有具有直接先于CXC基元的ELR基元的a-族趋化因子均与IL-8B受体结合。IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78刺激许多体外功能。它们对于嗜中性白细胞均具有化学引诱剂的性质，而IL-8和GROα已经证实具有T-淋巴细胞和嗜碱细胞趋化活性。另外，IL-8可以诱导嗜碱细胞从正常和特应性个体中释放组胺，并且GRO-α和IL-8还可以诱导溶菌酶释放和中性白细胞的呼吸爆发。IL-8还显示增加Mac-1(CD11b/CD18)在中性白细胞上的表面表达、而不使蛋白合成重新开始。这有助于增加中性白细胞与血管内皮细胞的粘着。许多已知的疾病是以大量中性白细胞浸润为特征的。与IL-8一样，GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促进中性白细胞的蓄积和活化，这些趋化因子与许多急性和慢性炎性疾病有关，所述疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎，Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet341，643(1993)。另外，ELR趋化因子(含有恰先于CXC基元的氨基酸ELR基元的那些趋化因子)还与血管扩张有关。Strieter等，Science 258，1798(1992)。在体外，IL-8和NAP-2通过与7种转膜(G-蛋白连结的一族)受体结合并使其活化，特别是通过与IL-8受体、尤其是B-受体结合，导致中性白细胞形态发生变化、趋化性、颗粒释放和呼吸爆发。Thomas等，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；和Holmes等，Science 253，1278(1991)。对于该族受体的非肽小分子拮抗剂的开发已有先例。参阅R.Freidinger，Progress in Drug Research，Vol.40，pp.33-98，Birkhauser Verlag，Basel 1993。因此IL-8受体代表了新抗炎剂开发的有希望的目标。已经描绘出两种高亲和性人IL-8受体(77％同源性)的特性IL-8Ra仅仅与IL-8高度亲和地结合，而IL-8Rb则对IL-8以及GROα、GROβ、GROγ和NAP-2均具有高亲和性。参见Holmes等，见上文；Murphy等，Science 253，1280(1991)；Lee等，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等，J.Biol.Chem.267，25402(1992)；和Gayle等，J.Biol.Chem.268，7283(1993)。在该领域中，对于治疗应用，始终对能够与IL-8a或b受体结合的化合物存有需求。因此，与IL-8产生增加有关的疾病将会受益于作为IL-8受体结合抑制剂的化合物，IL-8的产生造成中性白细胞和T-细胞子集趋于炎性部位。专利技术概述本专利技术提供了治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子是与IL-8α或β受体结合的趋化因子，该方法包括施用有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐。趋化因子尤其是IL-8。本专利技术还涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)或(II)化合物。本专利技术还提供了新的式(I)和(II)化合物，以及含有式(I)化合物和式(II)化合物与可药用载体或稀释剂的药物组合物。适用于本专利技术的式(I)化合物由下列结构表示 其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、 任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C2-10链烯基、或任选被取代的C2-10炔基；X是C(X1)2、C(O)、C(S)、S(O)2、PO(OR4)或C＝N-R19；X1独立地为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C1-10烷基-NR4R5、C(O)NR4R5、任选被取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、或杂芳基C1-4烷氧基；X2是＝O或＝S；R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环，杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17、或(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1部分结合在一起可以形成O-(CH2)sO或5-6元饱和或不饱和环；并且其中含有芳基、杂芳基和杂环的部分都可以任本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗哺乳动物的由趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子与ＩＬ－８α或β受体结合，所述疾病选自疟疾、再狭窄、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松、龈炎、不希望的造血干细胞释放和由呼吸病毒、疱疹病毒和肝炎病毒引起的疾病，该方法包括给所述哺乳动物 施用有效量的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ是－ＮＨ－Ｃ（Ｘ↓［２］）－ＮＨ－（ＣＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］）↓［Ｖ］－Ｚ；Ｚ是Ｗ、ＨＥＴ、＊＊＊，任选被取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、任选被取代的Ｃ↓［２ －１０］链烯基、或任选被取代的Ｃ↓［２－１０］炔基；Ｘ是Ｃ（Ｘ↓［１］）↓［２］、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、ＰＯ（ＯＲ↓［４］）或Ｃ＝Ｎ－Ｒ↓［１９］；Ｘ↓［１］独立地为氢、卤素、Ｃ↓［１－１０］烷基、ＮＲ↓［４］Ｒ↓［ ５］、Ｃ↓［１－１０］烷基－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、任选被取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷氧基、羟基、芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、芳氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环Ｃ↓［１－４］烷基、或杂芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｘ↓［２］是＝Ｏ或＝Ｓ；Ｒ↓［１］独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［１－１０］ 烷氧基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷氧基、叠氮基、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｑＳ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↓［４］、羟基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、芳氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环，杂环Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基、杂芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基、杂环Ｃ↓［２－１０］链烯基、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｑＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［１０］、Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｒ↓［８］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｑＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１１］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ↓［１２］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1999-6-16 60/140,0241.治疗哺乳动物的由趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子与IL-8α或β受体结合，所述疾病选自疟疾、再狭窄、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松、龈炎、不希望的造血干细胞释放和由呼吸病毒、疱疹病毒和肝炎病毒引起的疾病，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐 其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、 任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C2-10链烯基、或任选被取代的C2-10炔基；X是C(X1)2、C(O)、C(S)、S(O)2、PO(OR4)或C＝N-R19；X1独立地为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C1-10烷基-NR4R5、C(O)NR4R5、任选被取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、或杂芳基C1-4烷氧基；X2是＝O或＝S；R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环，杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17、(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO或5-6元饱和或不饱和环；并且其中含有芳基、杂芳基和杂环的部分都可以任选地被取代；n是1-3的整数；m是1-3的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；p是1-3的整数；HET是任选被取代的杂芳基；R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、或杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成5-7元环，该环可以任选地含有其他选自O/N/S的杂原子；Y独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环，杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(...

【专利技术属性】
技术研发人员：GM本森，MC鲁特莱格，KL威多森，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]